ASCO2021局部进展期UTUC术后GC方案辅助化疗将成为标准治疗(全文)

ASCO2021局部进展期UTUC术后GC方案辅助化疗将成为标准治
疗（全文）
【ABTRACT 455】POUT研究结果更新：上尿路上皮癌（UTUC）术后辅助化疗与观察的III期随机对照临床试验
背景：
POUT临床研究（CRUK/11/027；NCT01993979）之前报道（中位随访30.3个月）辅助化疗可以改善经组织学确诊，pT2~T4N0-3M0的上尿路上皮癌（upper tract urothelial cancer, UTUC）患者的无疾病生存（disease free survival, DFS）。

在这里，我们给出了一个预先计划的分析结果，更新了首要终点并报告了包括总生存率在内的主要次要终点。

方法：
261例UTUC患者在肾输尿管切除术后入选，并随机（1:1）接受4个周期的吉西他滨---顺铂（或吉西他滨---卡铂，如果GFR为30-49ml/min）或先监测，在必要时再给化疗。

患者2年内每6个月行影像学和膀胱镜检查，然后每年一次共5年。

毒性评估通过CTCAE v4量表进行。

首要终点是DFS。

次要终点包括无转移生存率（metastasis free survival, MFS）、总生存率（overall survival, OS）、毒性反应和患者报告的生活质量（quality of life, QoL）。

根据独立数据监测委员会的建议，基于疗效证据，该试验提前结束招募。

采用Cox比例风险模型分析时间-事件终点（意向治疗）。

报告了未调整和调整（按淋巴结状态、计划化疗类型、镜下切
缘状态、病理分期）的危险比（HR，<1有利于化疗）。

结果：
从2012年5月至2017年11月，共招募261名患者（监测组129名；化疗组132名）。

一名参与者撤回了数据使用同意书，并被排除在分析之外。

患者的中位年龄为69岁（37-88岁），28%是pT2，66%是pT3；91%是pN0。

至2020年9月9日，中位随访时间为48.1个月（IQR:36.0-60.1）。

DFS的未调整/调整HR为0.48（95%CI: 0.33-0.71；p=0.0003 ）/ 0.50（95%CI: 0.34-0.75；p=0.001），MFS为0.52（95%CI: 0.35-0.77；p=0.001）/ 0.54（95%CI: 0.36-0.81；p=0.002）。

93/260（35.8%）患者死亡（52/129[40.3%]在监测组，41/131[31.3%]在化疗组）。

化疗使相对死亡风险降低28%，无统计学意义（HR=0.72，95%CI:0.47-1.08；p=0.11；校正HR=0.79，95%CI:0.52-1.19；p=0.26）。

3年OS，监测组：67%（95%CI:58-74%）；化疗组：79%（71%-85%）。

没有与化疗相关的长期毒性证据（6个月后最差分级的Wilcoxon秩和检验p值=0.32）。

最常见的2级以上不良事件为高血压（25/240[10.4%]）、嗜睡（25/240[10.4%]）和听力损失（13/240[5.4%]）。

没有证据表明QOL存在统计学或临床相关的差异。

治疗后12个月（在12个月和24个月时EORTC Q30全球健康状况平均差分别为4.1和4.8，支持化疗组）。

结论：
在延长的随访中，先前报道的DFS对化疗患者的益处保持不变，无有害的
长期毒性。

未观察到OS的统计学显著改善。

述评
与膀胱癌相比，上尿路上皮（移行细胞）癌（UTUC）是一种相对罕见的恶性肿瘤，报道的发病率约为十万分之二，占尿路上皮癌的5-10%[1]。

由于发病率低，一直缺乏专门的高水平临床证据指导治疗，既往其治疗建议多源自膀胱癌的研究。

尽管UTUC的生物学和临床特征与膀胱尿路上皮癌有相似之处，但基因改变模式存在差异。

在UTUC群体中，FGFR3和HRAS突变更常见，而TP53、RB1和ERBB2的突变频率较低；临床上，女性患者比例更高，临床分期更高，60%的UTUC患者是侵袭性疾病，患者的总体预后较差[2,3]。

根治性肾输尿管切除术（RNU）后主动监测随访仍然是局限性UTUC的常规治疗方法，但是，在术后局部复发部或转移性后，即使进行了全身铂类化疗，但仍有超过50%的患者死于该病[1]。

因此，改善对早期疾病的管理有可能挽救更多患者的生命。

POUT研究是世界上最大的、探讨局部进展期UTUC化疗结果的随机对照临床试验（图1）。

整个研究从2012年5月开始招募患者入组，到2017年5月关闭招募，共历时5年。

于2018年在《Journal of Clinical Oncology》公布了中期分析结果，2020年在《LANCET》公布了长期分析结果。

此次，ASCO会议上公布的结果是在继续随访后做的进一步分析。

与2018年和2020年公布结果比较，中位随访时间分别是17.6个月（IQR 7.5-33.6）vs. 30.3个月（IQR 18.0–47.5）vs. 48.1个月（IQR:36.0-60.1）。

化疗组的DFS的HR分别是HR=0.47 (95% CI: 0.29, 0.74) vs. HR=0.45(95%，CI 0.30~0.68) vs. HR=0.50（95%CI:0.34-0.75）。

2018年分析的2年DFS率是51% vs. 70%（观察组vs.化疗组），2020年计算的3年无转移或死亡率分别是46% vs. 71%（观察组vs.化疗组）。

化疗组的PFS或MFS分别是：HR = 0.49 (95% CI: 0.30, 0.79, p = 0.003) vs. HR= 0.48, 95% CI 0.31–0.74; p=0.0007) vs. 0.54（95%CI:0.36-0.81；p=0.002）。

除了DFS这一首要研究终点，新研究还报道了各组死亡率：总死亡率是93/260（35.8%）；观察组死亡率是52/129（40.3%）；化疗组死亡率是41/131（31.3%）。

死亡风险比是HR=0.72，95%CI:0.47-1.08；p=0.11；化疗使相对死亡风险降低28%。

3年OS，观察组：67%（95%CI:58-74%）；化疗组：79%（71%-85%），没有统计学差异。

在毒性反应方面，2018年报道的≥3级毒性在化疗组是60%，在观察组是24%。

2020年报道的总体≥3级毒性反应是44%。

此次ASCO摘要没有报道长期毒性。

图1 POUT研究设计
尽管3年OS没有显著性差异，但ASCO会议报道的POUT研究的更新资料，进一步增强了之前研究结果的可靠性，证明局部浸润性或淋巴结转移到UTUC患者，在RNU术后辅助化疗的益处。

3个不同时期公布的研究结果，都支持将辅助化疗作为UTUC患者标准治疗。

当然，POUT研究后，仍存在一些悬而未决的问题。

第一个问题是“新辅助化疗能否让患者获益更多？”。

在RNU之前对UTUC进行新辅助化疗的潜在益处具有合理性：（1）化疗期间有2个肾可用，耐受性更好；（2）更多的患者能够接受化疗，即使患者合并慢性肾脏疾病；（3）有研究证实，接受新辅助化疗的患者发生病理性N0期的概率是单纯手术对照组的4.76倍[4]。

但新辅助化疗的前瞻性研究很少。

美国斯隆凯特林癌症纪念中心的一个2期多中心前瞻性单臂试验（NCT01261728）研究报道，53例患者高危UTUC（定义为以下任何一个：活检组织学高级别，和/或影像学（cT2-4a）和阳性细胞学检查），接受12周的新辅助GC联合化疗，病理反应率（首要研究终点）是60%，定义为≤pT1N0（n=32，95%CI：47–75%）。

21例（40%）无反应的患者中，5例pT2，9例pT3，7例有pTany N+。

手术前无患者进展（0%）。

在2.6年的中位随访中，2年无进展生存率为76%（95%CI:64–90%），2年总生存率为89%（95%CI:80–100%）。

而单独接受手术的患者中，高级别UTUC患者的2年生存率约68%。

这个研究给我们带来的额外好消息就是：术前无患者出现进展。

这一结果消除了“延迟”最终手术治疗可能导致进展的担忧。

因此，假设“进展”仅仅由RNU后的最终病理和淋巴结分期决定是合理的。

第二个问题是“复发时的挽救性化疗优于术后辅助性化疗？”。

这一问题源自MIBC患者辅助化疗与复发时的延迟化疗比较，辅助化疗未能显示出总体生存优势。

第三个问题是“免疫治疗对UTUC患者治同样有效吗？”。

近年来，检查点抑制剂（ICI）得到了广泛的研究，与标准化疗相比，ICI具有良好的客观应答率。

目前批准的尿路上皮癌免疫治疗研究中，KEYNOTE 045和Imvigen 211研究，包括了多达27%的UTUC试验人群；然而，目前还没有关于这个亚组的进一步数据公布[5,6]。

第四个问题是“RNU术后辅助放射治疗有用吗？”。

目前研究资料缺乏，回顾性研究均为阴性，无任何益处。

一项小型研究（n=31）表明，与单纯辅助放疗相比，在pT3/4和/或n+UTUC患者中，顺铂联合辅助放疗可提高总生存率和无病生存率[7,8]。

第五个问题是“分子标记物在UTUC诊断、治疗和预后评估中的作用”。

与膀胱癌相比，我们对UTUC的分子标记物了解很少。

最近，Sfakianos等人使用NGS技术研究发现。

与膀胱癌比较，尽管突变基因的谱相似，但是高级别UTUC中FGFR3和HRA的突变频率更高，TP53和RB1的突变
频率更低[9]。

Moss等人对UTUC肿瘤标本的DNA和RNA进行了全外显子组测序和蛋白质分析，发现FGFR3是低级别（92%）和高级别UTUC （60%）中最常见的突变基因（74%）。

与低级别UTUC相比，高级别UTUC具有更高的p53突变频率和相关的相互作用途径，具有更大的基因组不稳定性、拷贝数改变以及细胞周期和凋亡途径的破坏。

作者还根据其RNA表达和独特的临床表现将UTUC分为4个亚型[10]（见表1）。

表1 UTUC分子分型
分型基因突变特征流行病学组织分级预后
亚型1无PIK3CA突变非吸烟者更
常见
G3, 非肌层浸润
肿瘤常见
复发率更高，生存
率良好
亚型2FGFR3突变（100%）G1，非肌肉浸润
肿瘤常见
无膀胱复发
亚型3FGFR3突变（100%），P
IK3CA（71%），无TP53
突变大量吸烟者
膀胱复发者
非肌肉侵袭性
亚型4KMT2D（62.5%）、FGF
R3（50%）和TP53（50%），
无PIK3CA突变吸烟者G3，肌肉浸润性，
原位癌
生存期短
生存期短
有趣的是，CTLA4、CD274（PDL1）和PDCD1（PD1）mRNA表达水平在大多数亚型4病例中均上调，这些病例代表了最具侵袭性的临床疾病。

这三个免疫检查点基因最近被证明是各种癌症免疫治疗的有效靶点。

这些数据支持特定基因作为合理的治疗靶点以及免疫检查点疗法，特别是对于最具侵袭性的疾病。

同时，以FGFR3为靶点的药物，如Erdafinitib（一种泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂），对接受化疗的晚期尿路上皮癌患者具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。

最近发表在《新英格兰医学杂志》上的结果显示，在接受Erdafinitib5个周期的中位数治疗后，40%的患者有客观的肿瘤反应[11,12]。

那么，ICI药物和FGFR3靶向药物可能也将给UTUC患者带来更多的生存获益。