病理学发热重点

发热
1 概述
发热（ fever ）是指在致热原作用下，体温调理中枢的调定点（set point）上移而惹起的调理性体温高升，当体温上涨超出正常值0.5 ℃时，称为发热。

也称为调理性体温高升。

发热反响是机体对疾病的一组复杂的病理生理反响，包含体温调理中枢调定点上移所惹起的中心体温的高升、内分泌、免疫及急性期反响等。

非调理性体温高升，又称为过热，此时调定点并未挪动，但因为体温调理功能失调、散热阻碍或产热器官功能异样，使体温被动性高升，其程度可超出调定点水平，这种体温高升称为过热（hyperthermia ）。

临床见于：甲状腺功能亢进、浑身性麻醉药（如氟烷、甲氧氟烷等）等致使的高热；散热阻碍见于：环境高温、先本性汗腺缺少症等。

生理性体温高升是在某些生理条件下，如：强烈运动、月经先期、心理应激
时，其体温也可超出正常值 0.5 ℃，但其实质并不是发热，而属于生理性反响。

比如，强烈运动时体温可升至 38℃，甚至更高，这是因为产热过多所致。

月经先期、妊娠期体温可轻度高升，与孕激素分泌过多有关。

发热不是独立的疾病，而是一种病理过程。

发热经常出现于疾病的初期，而第一被患者觉察，因此，发热是疾病的信号之一，也是重要的临床表现。

2发热的原由与体制
致热原（pyrogen ）是指拥有致热性或含致热成分，并能作用于体温调理
中枢惹起人体和动物发热的物质，包含来自体外（外致热原）或某些体内产物
（内生致热原）。

发热激活物是指经过激活产内生致热原细胞，产生和开释内生致热原而惹起
发热的物质。

2.1 外致热原
2.1.1 细菌及其毒素
（ 1）革兰阴性细菌与内毒素
革兰阴性细菌进入体内惹起发热，主假如内毒素的作用。

内毒素（endotoxin, ET）为革兰阴性细菌的菌壁成分，其活性成分是脂多糖（ lipopolysaccharide, LPS），由 O-特异侧链、中心多糖和脂质 A 三个部分构成。

脂质 A 是致热的主要
成分。

ET是最常有的外致热原，有显然的耐热性， 160℃、 2 小时才能灭活，一
般方法难以去除， ET的分子量很大（ 1000~2000kD），不易透过血脑屏障。

体外实验表示，微量的 ET 与白细胞共同培育，可使后者产生和开释内生致热原；家
兔和犬静脉注射ET后，血清中可检测出大批的内生致热原。

所以，以为ET 性发热是因为 ET 激活产内生致热原细胞产生和开释内生致热原所致。

ET 频频注射可使动物产生耐受性。

内毒素在自然界散布极广，是外环境中主要的热源性物质。

（ 2）革兰阳性细菌与外毒素
革兰阳性细菌包含肺炎双球菌、葡萄球菌、溶血性链球菌等，惹起发热方式：
①外毒素：从某些革兰阳性细菌分别出的外毒素为强致热激活物，如：葡萄
球菌的肠毒素、 A型溶血性链球菌的红疹毒素，微量注射即可惹起动物发热。

②肽聚糖：为革兰阳性细菌细胞壁的骨架，在激活炎症反响方面与革兰阴性
菌细胞壁的 LPS性质相像。

③全菌体或其颗粒成分被细胞吞噬，也可惹起发热。

（3）分枝杆菌
结核杆菌全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白质都拥有致热作用。

（4）真菌
很多真菌惹起的疾病也伴有发热。

动物实验发现：无致病性的酵母菌也可引
起发热。

真菌的致热要素是全菌体及菌体内所含有的荚膜多糖和蛋白质。

（ 5）螺旋体
2.1.2 病毒
病毒可激活产致热原细胞产生和开释内生致热原。

将流感病毒或麻疹病毒注入家兔静脉内，可惹起发热，同时血清中检测出内生致热原。

用脂溶剂办理病毒，去除病毒包膜后，其感染性和致热性消逝。

包膜中的脂蛋白为主要致热物质，血凝素（ hemagglutinin）也拥有致热性。

2.1.3 疟原虫
疟原虫感染动物体后，其红外期裂殖子进入红细胞，发育成裂殖子，当红细
胞破碎时，大批裂殖子和代谢产物（疟色素）释入血液，惹起高热。

2.1.4 抗原抗体复合物
抗原抗体复合物对产致热原细胞有激活作用。

2.1.5 类固醇
体内某些致热性类固醇，如：睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone ）进行肌肉注射时可惹起显然发热。

体外实考证明，将本胆
烷醇酮与白细胞共同培育数小时后，可使白细胞激活并产生、开释内生致热原，
故以为类固醇代谢失调是某些周期性发热的原由。

2.1.6 致炎物
硅酸盐结晶和尿酸盐结晶等可刺激单核巨噬细胞分泌致热性细胞因子，惹起炎症反响，其自己也可激活产致热原细胞产生和开释内生致热原。

2.2 内生致热原（ endogenous pyrogen, EP ）
发热激活物不直接作用于体温中枢，而是经过激活产致热原细胞，合成、分泌和开释某些致热性细胞因子，作用于体温中枢惹起发热。

这些致热性细胞因子
称为内生致热原（ EP）。

由单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞、树突细胞、角质
形成细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽类物质。

IL-1 的分子量范围很大（ 2~75kD），为多肽类，拥有致热作用的是分子量 12~18kD 的糖蛋白，呈单相热。

IL-1 不耐热， 70℃ 30min 可丧失活性。

TNF有两个亚型： TNFα、 TNFβ。

多种致热原，如葡萄球菌、链球菌、内毒素
等都可引诱巨噬细胞、淋巴细胞等产生和开释 TNF，TNFα主假如由单核巨噬细胞
分泌， TNFβ主要由活化的 T 淋巴细胞分泌。

TNF也不耐热， 70℃ 30min 可丧失
活性。

分为α、β、γ 三型，与发热有关的是 IFNα和 IFNγ，IFN 是一种低分子
量的糖蛋白，分子量为 15~17kD，由淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞等产生。

实考证明， IFN- 能刺激下丘脑产生 PGE2，PGE2直接作用于体温调理中枢惹起发热，静脉注射 IFN 惹起的发热是单峰热，峰值多出此刻给药后的 2 小时。

MIP-l是一种单核细胞因子，为肝素- 联合蛋白质，分为MIP-l、 MIP-lβ两型。

用纯化的 MIP-1 给家兔静脉注射，可惹起剂量依靠性的发热反响，呈单相热。

分子量为21KD的蛋白质，拥有显然的致热活性，由Mo、T、B 细胞和成纤维细胞等产生，最强的诱生物为 IL-1 和 LPS。

给兔、鼠静脉内或脑室注射 IL-6 ，
可致体温显然高升，发热时期血浆和脑脊液中IL-6 的活性均见增高。

2.3 内生致热原的作用部位和门路
哺乳动物体温的相对恒定，是体温调理中枢对产热和散热均衡调控的结果。

体温调理中枢的高级部位在视前区- 下丘脑前部（ preoptic anterior hypothalamus ， POAH），次级部位是脑干和脊髓。

EP 中，除 IL-1 和 TNF等水解产生的短肽能够直接透过血脑屏障外，大分子
多肽难以经过血脑屏障，当前以为内生致热原可能经过以下门路发挥作用。

2.3.1 下丘脑终极血管区神经元的作用
内生致热原作用于血脑屏障外的脑血管区，即下丘脑终板血管区（organum vasculosum laminae terminalis ，OVLT），该区位于第三脑室壁的视上隐窝处。

内生致热原经过有孔毛细血管作用于血管外空隙中的巨噬细胞，后者开释发热介质（如 PGE2）作用于 OVLT区神经元，或弥散经过室管膜血脑屏障的密切联接，
作用于 POAH神经元。

2.3.2 内生致热原的直接作用
内生致热原经过血脑屏障直接作用于下丘脑的POAH神经元惹起发热。

大剂量静脉注射 IL-1 和 TNF可惹起双峰热，第一峰的形成是内生致热原直接作用于
体温调理中枢的结果。

别的，IFN 和 MIP-1 的致热作用也被以为是直接作用的结果。

2.3.3 经过迷走神经
大鼠腹腔注入 LPS后，迷走神经的传入纤维将外周的致热信号传递到中枢神
经系统，致使脑内IL-1 生成增加。

2.4 内生致热原高升体温调理中枢调定点的体制
2.4.1 中枢发热介质的作用
研究表示， EP从外周产生此后，经过血液循环抵达颅内，但它仍旧不是惹
起调定点高升的最后物质。

当前以为 EP可能作用于血脑屏障外的巨噬细胞，使
其开释中枢发热介质，中枢发热介质再作用于 POAH和（或）终板血管器（ OVLT）等部位的神经元，进而惹起体温调定点的改变。

参加发热的中枢发热介质有：前列腺素 E2、环磷酸腺苷、促皮质激素开释激素以及 Na+/Ca2+等。

内生致热原经过中枢发热介质使 POAH开释升温信息，惹起效应器产热增加，散热减少，致使体温高升。

(1) 前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）
前列腺素 E2是发热反响中最重要的中枢介质。

PGE2的开释部位是 OVLT区有孔毛细血管外周的巨噬细胞。

被内生致热原激活的巨噬细胞开释 PGE2，后者作用
于 OVLT区神经元，或透过室管膜细胞密切连结而作用于POAH神经元。

PGE2不是独一惹起发热的中枢介质，比如，内毒生性发热不可以完整被环氧化酶克制剂（如水杨酸钠和消炎痛等）克制，却能被磷脂酶A2阻滞剂所克制，这
表示另有其余发热介质参加了发热过程。

(2) 环磷酸腺苷（ cyclic adenosine monophosphate，cAMP）
脑内的环磷酸腺苷是调理细胞功能和突触传达的重要介质，是细胞内的第二信使。

在内生致热原高升体温调定点的过程中，cAMP是重要的中间环节。

相反，环境高温惹起的体温高升不伴有脑脊液中cAMP含量增高。

说明 cAMP是内生致热
原性发热的中枢介质。

当前以为内生致热原可经过提升Na+／ Ca2+的比值，致使脑内 cAMP的增高。

(3)Na +/Ca2+比值
实考证明：以 0.9%NaCl溶液灌输动物侧脑室 - 大脑池，能惹起体温显然上涨；加入 CaCl 2则可阻挡体温高升；发热时脑内 Na+/Ca2+比值增大，体温变化与 cAMP 含量呈显然的正有关。

所以以为体温中枢的调定点受Na+/Ca2+比值的调控，
Na+/Ca2+比值上涨可使调定点上移，即：内生致热原性下丘脑Na+/Ca2+比值cAMP可能是内生致热原性发热的重要中枢体制。

(4) 促皮质激素开释激素（ corticotropin releasing hormone，CRH）
促皮质激素开释激素主要由室旁核的小细胞神经元分泌，某些EP惹起的发热是由 CRH介导的，如： IL-1 β、IL-6 。

因而可知，内生致热原惹起发热的通
路不只一条。

2.5 内生性致冷原的作用
发热时体温调理中枢调定点上移但不会过分高升，发热时的体温极少超出41℃，体温表上限往常为42℃。

其原由可能与正反应调理受限、负反应调理加
强有关。

在负反应调理中，脑内生成的内源性降温物质可能起主要作用，这些物质又称为“内生性致冷原”（endogenous cryogens ），主要有：
2.5.1 精氨酸加压素（ arginine vasopressin，AVP）
AVP又称为抗利尿激素（ ADH），AVP克制发热的方式有：①下丘脑腹中隔区（VSA）和中杏仁核（ MAN）分泌 AVP增加，经 V1受体作用于 POAH神经元，进而减弱正反应调理受限惹起的体温高升。

②克制内生致热原的生成和开释。

③在OVLT区经 V2受体降低毛细血管对正反应调理受限的通透性。

2.5.2 α- 促黑激素（α-melanocyte stimulating hormone,，α-MSH）
α-促黑激素又称黑素细胞刺激素，是由腺垂体分泌的多肽激素，大小为
十三肽，为促肾上腺皮质激素的分解产物，拥有极强的解热或降温作用。

2.5.3 尿调制素和 IL-1 克制蛋白
研究表示，尿中存在一种尿调制素（ uromodulin ）和 IL-1 克制蛋白，尿调制素和 IL-1 克制蛋白都能克制 IL-1 生物活性，尿调制素还可以加快 TNF的消除。

2.6 发热时体温上涨的基本环节
调定点的正常设定值在37℃左右，发热时，发热激活物作用于产内生致热
原细胞，惹起内生致热原的产生和开释，内生致热原再经血液循环抵达颅内，在POAH或 OVLT邻近，惹起中枢发热介质的开释，中枢发热介质接踵作用于相应的神经元，使体温调定点上移。

因为调定点高于中心体温，体温调理中枢对产热和散热进行调整，进而使体温高升到与调定点相适应的水平。

发热连续必定的时间
后，跟着发热激活物被控制或消逝，内生致热原及增加的介质被消除或降解，调定点快速或渐渐恢复到正常水平，体温也相应被调控降落致正常水平。

3发热的时相及热代谢特色
发热可分为三个时相：体温上涨期，高温连续期，体温降落期。

3.1 体温上涨期
因为体温调定点上移，使产热大于散热，中心体温开始快速或渐渐上涨，快者几小时或一日夜就升至新调定点水平，有的需几日，此期称为体温上涨期。

因体温调定点上移，中心温度低于调定点水平。

临床表现主要有畏寒、皮肤苍白，重者可出现寒战和鸡皮。

产热增添的主要原由：①寒战：寒战是骨骼肌不任意的周期性缩短，也是此期产热的主要根源。

②棕色脂肪组织分解和氧化：重生动物体有许多的棕色脂肪组织，发热时没有显然的寒战反响，产热主要根源于棕色脂肪组织的氧化。

③代谢率高升：体温高升致使机体的化学反响加快，产热增加。

别的，内生致热原
TNFα、IL-1 等可直接作用于外周组织，致使代谢率增高。

散热减少主假如：因为交感神经喜悦，皮肤血管缩短所致。

因皮肤血流减少，皮
肤温度降落刺激体表的冷感觉器，信息传入中枢产生畏寒感觉。

鸡皮是交感神经
喜悦，皮肤竖毛肌缩短的结果。

3.2 高温连续期
当体温上涨到与新的调定点水平相适应的高度，就颠簸于较高的水平上，此期称为高温连续期（ persistent febrile period ），又称为顶峰期或高热稽留期
（ fastigium ）。

热代谢特色是中心体温与上涨的调定点水平相适应，产热与
散热在较高水平上保持相对均衡，故下丘脑不再发出“冷反响”激动，寒战消逝。

主要临床表现为患者自觉酷热，皮肤发红、干燥。

此期产热增添主要为代谢率高升所致。

3.3 体温降落期
发热激活物、内生致热原及中枢发热介质被控制或消除，以及内源性降温物
质或药物的作用，使体温调定点降落到正常水平，机体出现显然的散热反响。

此
期的热代谢特色是散热多于产热，故体温降落。

体温降落可快可慢，快者几小时
或 24 小时内降至正常，称为热的骤退（ crisis ）；慢者需几日才降至正常，称为
热的渐退（ lysis ）。

临床表现为出汗，皮肤比较湿润。

出汗是一种速效的散热反响，但大批出汗
可造成脱水，甚至循环衰竭，应注意增补水和电解质，特别对心肌劳损患者更应
亲密注意。

4发热时功能与代谢变化
4.1 循环系统
体温每高升 1℃，心率增添 18 次 / 分（ 1℉，增添 10 次/min ）。

血温增高刺激窦房结及交感肾上腺髓质系统活动加强。

心率加快可增添心输出量，是增添组织血液供给的代偿性效应，但对心肌劳损或心脏有潜伏性病灶的病畜，可引发心力弱竭。

4.2 呼吸系统
因为血温增高和酸性代谢产物刺激呼吸中枢，使呼吸加深加快，在增添散热的同时，可惹起呼吸性碱中毒。

但长时间、连续的体温高升可因大脑皮质和呼吸中枢克制，使呼吸变浅慢或不规则。

4.3 消化系统
患者表现为食欲低下、恶心、呕吐、便秘和腹胀等。

4.4 中枢神经系统
发热患畜可表现为不一样程度的中枢神经系统功能阻碍，如头痛、头晕、嗜睡、幻觉。

幼畜在高热时易出现浑身或局部肌肉抽搐，称为高热惊厥（febrile convulsion ），高热惊厥可造成脑损害。

4.5 免疫系统
必定程度的体温高升可加强机体免疫功能，表现为吞噬细胞的吞噬活性增
强；中性粒细胞的趋化活性加强，但连续高热可造成免疫系统功能杂乱。

4.6 代谢变化
一般以为，体温高升1℃，基础代谢率提升13%。

发热机遇体的代谢变化可
由双方面要素惹起：一方面，在内生致热原作用下，特别是TNF和 IL-1 ，直接
α
刺激外周组织，使蛋白质、脂肪、糖原分解加强；另一方面，体温高升自己使机
体代谢率高升。

连续发热使耗费显然增添，营养物质增补不足，会惹起自己物质的耗费，别的，连续发热还可惹起机体内环境杂乱。