制药工艺用水验证13311

他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加 剂。
注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。
无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制 备所得。
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1.1中国药典2005版中注射用水 与纯化水的主要区别
制水来源和途径不同，纯化水为蒸馏法， 离子交换法，反渗透法或其它适宜的方 法制得供药用的水，不含任何附加剂； 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。 纯化水无细菌内毒素的要求，注射用水 要求每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。 微生物限度不同。
e Systems #1 and #2
Well Water 井水
Drinking Water
Pretreatment 预处理
Surface Water 地表水
#1
#2
Final Treatment终处理1
Primary Ion
Removal
Polishing
•Reverse osmosis 1st•Reverse osmosis 1st
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二、工艺用水〔纯化水、注射用水〕 的设计要求
1.水质与水的净化技术。
2.纯水/注射用水制备的设计要求。
3.纯水/注射用水系统的设计要求
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1 水质与水的净化技术
1.1 水质 水因水源不同，含有不同种类、成份、 含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水 中的杂质成份及含量随时间、地点、气 候而变化。
也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂
纯化水不得用于注射剂和配制与稀释 2024/7/14
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2、各种工艺用水的用途(98版GMP/ 2005药典) 〔3〕
注射用水：
无菌原料药：精制工艺用水〔附录四、15〕 直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水〔附录四、 15〕 无菌制剂〔注射剂、洗剂〕的配料
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3、GMP对工艺用水系统的要 求〔2〕
根据产品工艺规程选用工艺用水 工艺用水应符合质量标准，并定期检
验，检验有记录
应根据验证结果，规定检验周期
GMP第七十一条
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• 接下页
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3、GMP对工艺用水系统的要 求〔3〕
水处理及其配套系统的设计、安装和维 护应能确保供水到达设定的质量标准。 GMP附录一，第5条 药品生产过程的验证必须包括工艺用水 系统 GMP附录一，第4条
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1.2 纯化水和注射用水2005年版
新增微生物限度 纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫 升不得超过100个。 注射用水: 细菌、霉菌和酵母菌总数每 100毫升不得超过10个。
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1.3 中国药典2005版、欧洲药典、美国药典版关于纯化 水 的标准
Water Softener 软化水 Chemical Injection 参加化学剂
Suspended Solids Removal
微生物控制
Ultraviolet 紫外灯 Chlorine 氯化物 Ozone 臭氧
Heat 加热
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USP纯水 PURIFIED WATER
Pass
Pass
Final Treatment终处理2
Primary Ion Removal
Polishing
•Reverse osmosis
•Electrodeionization •Ion Exchange
Pharmaceutical Water Storage /
Distribution
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1.2 水的净化技术〔二〕
注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法 获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符 合药典注射用水的要求；
注射用水
纯化水蒸馏
+ 注射用水的贮存、分配灭 菌系统
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1.2 水的净化技术——前处理技术
目的：
去除原水中的悬浮物、胶体、微生物
Removal 悬浮固体去除
Suspended Solids
Removal 除氯
Dual/Multi Media Filter介 质过滤
Cartridge Filter 过滤器
Activated Carbon 活性炭
Chemical Injection 参加化学剂
Suspended Solids Removal 阻垢处理
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2.制药工艺用水的用途
工艺用水
实验室
分析
研究/中试
非GMP要求
GMP要求
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药品生产
清洁
无菌生产
非无菌生 产
中药
终洗
注射用水 绿化水 饮用水
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初洗
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3、GMP对工艺用水系统的要 求〔1〕
纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的 滋生和污染；
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RO设备
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1.3水的净化技术——后处理技术
EDI, 紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过
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预处理PRE-TREATMENT DIAGRAM
Suspended Solids
4〕悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类 杂质在水中的含量。
5〕微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原
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——电解质
各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状 态存在
因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反 映此类电解质在水中的相对含量 不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电阻 率为18.2M (北欧.厘米〕, 即0.055 s/cm(微 西门子/厘米) 水的电导率随温度而变化.
操作管理
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第三页，共六十八页。
一。概述
制药工艺用水的定义 制药工艺用水的用途 GMP对工艺用水系统的要求
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1、制药工艺用水的定义〔2005版药 典〕
• 工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：
饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。
纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其
储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；
管道的设计和安装应防止死角、盲管； 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；
注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤 器。
注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环 或4oC以下存放。
GMP 第三十四条
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中国2005版
欧洲药典
USP28版
总盐量
5种盐，
重金属
0.3PPM
0.1PPM
------
硝酸盐
0.06PPM
0.2PPM
------
电导率
------
4.3us/cm 200C 1.3us/cm 200C
微生物限度
100CFU/Ml
100CFU/ML 100CFU/ML
总有机碳
------
< 0.5mg/l
< 0.5mg/l
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1.4 制药工艺用水的定义〔美国药典 31版〕
Drinking Water 饮用水
Purified Water 纯化水
Sterile Purified Water 无菌纯化水
Water for Injection 注射用水
Sterile Water for Injection 无菌注射用水 Bacteriostatic Water for Injection 带抑菌剂注射用 水 Sterile Water for Irrigation 无菌冲洗用水 Sterile Water for Inhalation 无菌吸入用水
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2、各种工艺用水的用途(98版GMP/ 2005药典)〔1〕
饮用水: 可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润 和提取工艺〔附录七、19〕 药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用 水。也可作为药材的提取溶剂
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2、各种工艺用水的用途(98版 GMP/2005药典)〔2〕
微生物限度举例(2005版药典)
1、口服给药制剂 〔片剂、胶囊、丸剂、散剂、溶液 剂、混悬剂等等〕
细菌 :每一克不得超过1000个。每一克或一毫升不 得超过100个。 2、眼部给药制剂
细菌:每一克或一毫升不得超过10个
霉菌和酵母菌数:每一克或一毫升不得检出
3、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂
细菌数:每一克、一毫升或十平方厘米不得超过10个
104 *3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的 设计和安装应防止死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭 菌周期。
105 *3404生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制 备后4小时内灭菌72小时内使用。 106 3405水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水 到达设定的质量标准。
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制药工艺用水系统的设计、验证和运 行管理流程
•产品所需的工艺用水要求的选择 •源水水质 •水处理系统的各项技术选择
•预处理要求
•终处理要求 •贮存与分配要求 •清洁/灭菌要求
•设计参数/设备
•技术规格要求和设计
设计
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建造
验收/试车/验证
验证
运行和维护
纯化水：
非无菌制剂：配料〔附录三、14〕
直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最 后一次洗涤。〔附录三、14〕
非无菌原料药的精制工艺用水〔附录四、15〕
纯化水：
配置普通药物制剂的容器或试验用水
可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提 供溶剂
口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂
非灭菌制剂用器具的精洗用水
Removal
Polishing
•Ion Exchange
•Electrodialysis
▪Ion Exchange
▪Ultrafiltration
▪Microfiltration ▪Ultraviolet
Final Treatment 终处理2
Ion Removal and Polishing
•Distillation, VC
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第二十一页，共六十八页。
1.2 水的净化技术 〔一〕
纯化水的制备以原水〔饮用水〕为原料， 经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配 使用水点出水，符合药典纯化水的要求；
纯化水
制备系统 + 贮存分配系统
前处理、脱盐、后处理
+
贮罐，分配，灭菌
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第二十二页，共六十八页。
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第二十九页，共六十八页。
USP纯水 PURIFIED WATER
Alternative Systems #3 and #4
Well Water 井水
Drinking Water
Pretreatment 预处理
Surface Water 地表水
#3 #4
Final Treatment 终处理1
Primary Ion
•Distillation, SE •Distillation, ME
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第十九页，共六十八页。
1 水质与水的净化
水中的杂质包括： 1〕电解质〔详见后页〕 2〕溶解气体
水中的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用气相/液 相色谱测定其含量。 3〕有机物
如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大； 通常用总有机碳〔TOC〕和化学耗氧量度〔COD〕来反映这类物质在水中的 相对含量。
直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水〔附录二、6〕 注射用水
配制注射剂的溶剂或稀释剂 注射用容器的精洗
也可作为滴眼剂配置的溶剂
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第十二页，共六十八页。
中国GMP检查细那么
102 *3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的 滋生和污染。 103 *3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物 的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水 性除菌滤器，储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温 循环或4℃以下保温循环。
去除原水中过高的浊度和硬度
物理方法：澄 清 、 砂 滤 、 活 性 炭 吸 附 、 微滤等
化学方法： 加药杀菌，混凝，络合， 离子交换〔软化〕等
电化学方法：电凝聚
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第二十四页，共六十八页。
1.2 水的净化技术——脱盐技术
视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透 技术除盐，或三者的不同组合。反渗透 除脱盐外，还能去除大局部微生物、胶 体。