微通道反应器在合成反应中的应用
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第 20 卷 第 1 期 2008 年 1 月
化 学 进 展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol . 20 No. 1 Jan. , 2008
微通道反应器在合成反应中的应用 3
穆金霞 殷学锋 3 3
(浙江大学化学系 杭州 310027)
摘 要 微流控学 (microfluidics) 是在微米级结构中操控纳升至皮升体积流体的技术与科学 ,是近 10 年 来迅速崛起的新交叉学科 。流体在微流控芯片微米级通道中 ,由于尺度效应导致了许多不同于宏观体系的 特点 ,例如分子间扩散距离短 、微通道的比表面积大 、传热和传质速度快等 ,促进了微流控芯片在有机合成反 应中的发展 。本文总结了微通道反应器的特点 、微通道反应器中常用的流体驱动技术和微通道中流体的混 合技术 。通过一系列在微流控芯片中进行的有机合成反应 ,包括液2液均相反应 、催化反应 、相转移反应和异 常激烈的有机合成反应等 ,进一步说明了微通道反应器同时具有微量和连续流动的优点 。微通道反应器的 发展不但在合成路线的优化方面有重要意义 ,而且有助于相关化学工业过程的改进 。
(8) 随着微加工技术的发展 ,由微传感器 、微热 交换器 、微混合器 、微分离器 、微反应单元 、微流动装 置等组成的集成系统 ,在合成反应研究中受到越来 越多的关注[9] 。
(9) 微流控芯片高通量 、大规模 、平行性等特点 使多个或大量微反应器的集成化与平行操作成为可 能[10] ,从而提高了合成新物质 、筛选新药物的效率 , 大幅度地降低了研究成本 。
EOF 的大小与芯片的材料 、通道表面的性质和 溶剂的性质 (如浓度 、pH 值 、离子强度 、黏度 、介电常 数等) 等有关[29 —31] ,它输液的长期稳定性不如微量 注射泵 。例如 ,流体在反应中电导的变化会导致电 渗流和流速的变化 ;由于产生过量的焦耳热 ,它也不 适合驱动高离子强度的溶液[8] 。当使用电压较高 时 ,储液槽内的反应物和产物可能会发生电化学反 应[32] ,而导致 pH 值变化 。pH 值变化不但会改变 EOF ,同时也会导致副产物的产生[33] 。通过微加工 技术或用盐桥使电极储槽与反应通道相隔离来避免 溶液 p H 值的变化已有报道[34] 。 213 压力驱动
道反应器具有以下特点 : (1) 由于反应器中微通道宽度和深度比较小 ,一
般为几十到几百微米 ,使反应物间的扩散距离大大 缩短 ,传质速度快 ,反应物在流动的过程中短时间内 即可充分混合[1] 。
收稿 : 2007 年 1 月 , 收修改稿 : 2007 年 4 月 3 国家自然科学基金项目 (No. 20475049) 资助 3 3 通讯联系人 e2mail :yinxf @zju. edu. cn
Mu Jinxia Yin Xuefeng 3 3 (Department of Chemistry , Zhejiang University , Hangzhou 310027 , China)
Abstract Microfluidics is the technology that processes or manipulates small (10 - 9 to 10 - 18 litres) amounts of fluids using channels with dimensions of tens to hundreds of micrometres. Microfluidic reactors have a number of advantages over conventional chemical laboratory batch methodologies , such as short molecular diffusion distance , large specific surface area , high mass and heat transfer capacity , which will be expected to promote highly effective chemical reactions in the microfluidic reactors. The main features of microfluidic reactors , the method to drive liquid through the microchannels and the method for mixing liquids in microchannels are summarized in this review. Subsequently , the effects of downscaling reaction vessels as well as the advantages of the continuous flow microfluidic approach are illustrated by a number of examples of organic reactions carried out in microfluidic devices , including liquid2 liquid miscible fluid reaction , catalytic reaction , phase transfer reaction and strongly exothermic or endothermic organic synthesis. The development of microfluidic reactors is not only of great significance for optimizing many synthetic procedures , but also helpful for improving related chemical industry processes.
微流控芯片的面积约为几个平方厘米[25] ,微通
道宽度为 100 —500μm ,深度为 100μm 左右 。在如此 小的反应器中进行合成反应 ,通过微通道反应物的 体积流量必须很小 ,一般为μlΠmin 数量级 ,以保证反 应物有足够的反应时间 。因此微通道内流体的驱动 技术是实现合成反应的前提和基础 。
Key words microfluidic reactors ; organic synthesis ; microfluidic manipulation
1 引言
在微通道反应器中进行合成反应的研究已经成 为微流控芯片和合成化学领域中新的研究热点 。同 常规反应容器 (烧瓶) 中进行的化学反应相比 ,微通
在电场的作用下 ,用电渗流 ( EOF) 直接驱动液 流 。该系统结构简单 ,只要在通道进样口和出口储 液槽内加入电极即可 ,已被广泛地应用在芯片中来 输送水溶液[8] 。近来 ,Haswell 等[27] 用 EOF 来驱动多 相体系 ,其中包括非极性的溶剂苯 。Nikbin 等[28] 在 有固体的通道内用 EOF 驱动进行反应 ,与压力驱动 不同 ,EOF 驱动流体的流速与固体颗粒的大小无关 。
压力驱动最主要的优点是可以使用大的压力容
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化 学 进 展
第 20 卷
器来长时间地输送液流 。主要的问题是流速的稳定 性较差 。流速和整个体系的阻力有关 ,在化学反应 中 ,随着反应的进行有时会导致溶液黏度改变和流 速变化 ,通过在通道网络内增加一段阻力较大的进 口通道 ,能解决上述问题[8] 。
关键词 微通道反应器 有机合成 微流体驱动 中图分类号 : O62113 ; O64313 文献标识码 : A 文章编号 : 10052281X(2008) 0120060216
Application of Microfluidic Reactors on Synthesis Reactions
第1期
穆金霞等 பைடு நூலகம்微通道反应器在合成反应中的应用
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(2) 微 通 道 的 比 表 面 积 一 般 为 5 000 —50 000 m2 m- 3 , 而 在 常 规 反 应 容 器 内 , 比 表 面 积 约 为 100m2 m- 3 ,少数为1 000 m2 m - 3[2] 。微通道的比表面 积大 ,具有很大的热交换效率 ,即使是激烈的放热反 应 ,瞬间释放出大量反应热也能及时移出 ,维持反应 温度在安全范围内[3] 。由于反应物总量少 ,传热快 , 特别适用于研究异常激烈的合成反应而避免爆炸的 危险 。
到目前为止 ,文献中大多使用微量注射泵 、电渗 泵或压力驱动来控制反应物以低流量通过通道进行 反应 。 211 微量注射泵
由于微量注射泵的输液量小和液体的不可压缩 性 ,在整个通道中可产生稳定的流速 ,是一个简单快 速的进样方法 。已被广泛地应用于驱动反应物通过 微通道进行合成反应[26] 。但是每个进样通道都需 要使用一个注射泵来输液 ,微量注射泵价格昂贵 ,设 备成本较高 ,且它难以与复杂的微通道网络集成在 一起 。 212 电渗泵
(5) 可以将各种催化剂固定在芯片微通道中得 到高比表面积的微催化床 ,提高催化效率[6] 。
(6) 在微通道反应器中进行合成反应时 ,反应物 配比 、温度 、压力 、反应时间和流速等反应条件容易 控制 。反应物在流动过程中发生反应 ,浓度不断降 低 ,生成物浓度不断提高 ,副反应较少[7] 。
(7) 在微通道反应器中采用连续流动的方式进 行反应 ,对于反应速度很快的化学反应 ,可以通过调 节反应物流速和微通道的长度 ,精确控制它们在微 通道反应器中的反应时间[8] 。
在进样口施加适当的压力 ,对通道内的反应物 进行控制的方法为压力驱动 。使用压电晶体[8] ,离 心力[35] ,芯片上[36] 和芯片外的气动泵[37] 、电解泵[38] 等可以产生驱动液流的压力 。在微流控芯片中集成 多个微泵是进行组合化学研究的有效方法 ,但由于 微泵中所用的微阀多为聚二甲基硅氧烷 ( PDMS) 薄 膜 ,在使用有机溶剂的化学反应中受到一定的限制 。
(3) 在微通道反应器中进行合成反应时 ,需要反 应物用量甚微[4] ,不但能减少昂贵 、有毒 、有害反应 物的用量 ,反应过程中产生的环境污染物也极少 ,实 验室基本无污染 ,是一种环境友好 、合成研究新物质 的技术平台 。
(4) 在微通道反应器中得到产物的量与近代分 析仪器 ,如 GC、GC2MS、HPLC 及 NMR 的进样量相匹 配 ,使近代分析仪器可用于直接在线监测反应进行 的程度[5] ,大大提高了研究合成路线的速度 。
反应物在流动过程中发生反应浓度不断降低生成物浓度不断提高副反应较少在微通道反应器中采用连续流动的方式进行反应对于反应速度很快的化学反应可以通过调节反应物流速和微通道的长度精确控制它们在微通道反应器中的反应时间随着微加工技术的发展由微传感器微热交换器微混合器微分离器微反应单元微流动装置等组成的集成系统在合成反应研究中受到越来越多的关注微流控芯片高通量大规模平行性等特点使多个或大量微反应器的集成化与平行操作成为可10从而提高了合成新物质筛选新药物的效率大幅度地降低了研究成本
我们首次用负压进样的方法 ,在自制的玻璃微 流控芯片中进行了对甲氧基苯甲醛和盐酸羟胺合成 对甲氧基苯甲醛肟的相转移反应[39] 。图 1 是实验 装置示意图 ,其中 1 是微流控芯片 ,2 是负压瓶 ,3 是 微型真空泵 ,4 是调压阀 ,5 是电接点真空表 。A ,B 是反应物储液池 ,C 处反应物开始混合并反应 ,CD 为反应管道 ,D 为生成物储液池 。用微型真空泵可 以在负压瓶中产生电接点真空表设定的负压 。通过 一个微型调压阀和聚四氟乙烯管使负压瓶与生成物 储液池相连接 ,并保证接口处的气密性 。调节调压 阀 4 的开启程度 ,可以控制生成物储液池 D 上方的 真空度 ,从而调节反应物流过微通道的流速 。由于 负压瓶的容积远大于微流控芯片的死体积和反应期 间流过微通道反应物的体积 , 因此反应物能以稳定 的流速流过微通道反应器 。该方法用一个负压源可 以同时驱动多种反应物从不同的进样通道进入反应 通道 ,使驱动设备成本大大降低 。
由于这些特点 ,自 1997 年[11] 发表首篇在芯片中 合成偶氮化合物的文献至今还不到 10 年 ,已受到世 界各国科研机构的重视[2 ,12 —24] ,展示了广泛的应用 前景[2 ,8] 。以下对微通道反应器中常用的流体驱动 技术 ,流体的混合技术和在合成反应中的研究进展 进行综述 。
2 微通道反应器中常用的流体驱动技术
化 学 进 展
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微通道反应器在合成反应中的应用 3
穆金霞 殷学锋 3 3
(浙江大学化学系 杭州 310027)
摘 要 微流控学 (microfluidics) 是在微米级结构中操控纳升至皮升体积流体的技术与科学 ,是近 10 年 来迅速崛起的新交叉学科 。流体在微流控芯片微米级通道中 ,由于尺度效应导致了许多不同于宏观体系的 特点 ,例如分子间扩散距离短 、微通道的比表面积大 、传热和传质速度快等 ,促进了微流控芯片在有机合成反 应中的发展 。本文总结了微通道反应器的特点 、微通道反应器中常用的流体驱动技术和微通道中流体的混 合技术 。通过一系列在微流控芯片中进行的有机合成反应 ,包括液2液均相反应 、催化反应 、相转移反应和异 常激烈的有机合成反应等 ,进一步说明了微通道反应器同时具有微量和连续流动的优点 。微通道反应器的 发展不但在合成路线的优化方面有重要意义 ,而且有助于相关化学工业过程的改进 。
(8) 随着微加工技术的发展 ,由微传感器 、微热 交换器 、微混合器 、微分离器 、微反应单元 、微流动装 置等组成的集成系统 ,在合成反应研究中受到越来 越多的关注[9] 。
(9) 微流控芯片高通量 、大规模 、平行性等特点 使多个或大量微反应器的集成化与平行操作成为可 能[10] ,从而提高了合成新物质 、筛选新药物的效率 , 大幅度地降低了研究成本 。
EOF 的大小与芯片的材料 、通道表面的性质和 溶剂的性质 (如浓度 、pH 值 、离子强度 、黏度 、介电常 数等) 等有关[29 —31] ,它输液的长期稳定性不如微量 注射泵 。例如 ,流体在反应中电导的变化会导致电 渗流和流速的变化 ;由于产生过量的焦耳热 ,它也不 适合驱动高离子强度的溶液[8] 。当使用电压较高 时 ,储液槽内的反应物和产物可能会发生电化学反 应[32] ,而导致 pH 值变化 。pH 值变化不但会改变 EOF ,同时也会导致副产物的产生[33] 。通过微加工 技术或用盐桥使电极储槽与反应通道相隔离来避免 溶液 p H 值的变化已有报道[34] 。 213 压力驱动
道反应器具有以下特点 : (1) 由于反应器中微通道宽度和深度比较小 ,一
般为几十到几百微米 ,使反应物间的扩散距离大大 缩短 ,传质速度快 ,反应物在流动的过程中短时间内 即可充分混合[1] 。
收稿 : 2007 年 1 月 , 收修改稿 : 2007 年 4 月 3 国家自然科学基金项目 (No. 20475049) 资助 3 3 通讯联系人 e2mail :yinxf @zju. edu. cn
Mu Jinxia Yin Xuefeng 3 3 (Department of Chemistry , Zhejiang University , Hangzhou 310027 , China)
Abstract Microfluidics is the technology that processes or manipulates small (10 - 9 to 10 - 18 litres) amounts of fluids using channels with dimensions of tens to hundreds of micrometres. Microfluidic reactors have a number of advantages over conventional chemical laboratory batch methodologies , such as short molecular diffusion distance , large specific surface area , high mass and heat transfer capacity , which will be expected to promote highly effective chemical reactions in the microfluidic reactors. The main features of microfluidic reactors , the method to drive liquid through the microchannels and the method for mixing liquids in microchannels are summarized in this review. Subsequently , the effects of downscaling reaction vessels as well as the advantages of the continuous flow microfluidic approach are illustrated by a number of examples of organic reactions carried out in microfluidic devices , including liquid2 liquid miscible fluid reaction , catalytic reaction , phase transfer reaction and strongly exothermic or endothermic organic synthesis. The development of microfluidic reactors is not only of great significance for optimizing many synthetic procedures , but also helpful for improving related chemical industry processes.
微流控芯片的面积约为几个平方厘米[25] ,微通
道宽度为 100 —500μm ,深度为 100μm 左右 。在如此 小的反应器中进行合成反应 ,通过微通道反应物的 体积流量必须很小 ,一般为μlΠmin 数量级 ,以保证反 应物有足够的反应时间 。因此微通道内流体的驱动 技术是实现合成反应的前提和基础 。
Key words microfluidic reactors ; organic synthesis ; microfluidic manipulation
1 引言
在微通道反应器中进行合成反应的研究已经成 为微流控芯片和合成化学领域中新的研究热点 。同 常规反应容器 (烧瓶) 中进行的化学反应相比 ,微通
在电场的作用下 ,用电渗流 ( EOF) 直接驱动液 流 。该系统结构简单 ,只要在通道进样口和出口储 液槽内加入电极即可 ,已被广泛地应用在芯片中来 输送水溶液[8] 。近来 ,Haswell 等[27] 用 EOF 来驱动多 相体系 ,其中包括非极性的溶剂苯 。Nikbin 等[28] 在 有固体的通道内用 EOF 驱动进行反应 ,与压力驱动 不同 ,EOF 驱动流体的流速与固体颗粒的大小无关 。
压力驱动最主要的优点是可以使用大的压力容
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第 20 卷
器来长时间地输送液流 。主要的问题是流速的稳定 性较差 。流速和整个体系的阻力有关 ,在化学反应 中 ,随着反应的进行有时会导致溶液黏度改变和流 速变化 ,通过在通道网络内增加一段阻力较大的进 口通道 ,能解决上述问题[8] 。
关键词 微通道反应器 有机合成 微流体驱动 中图分类号 : O62113 ; O64313 文献标识码 : A 文章编号 : 10052281X(2008) 0120060216
Application of Microfluidic Reactors on Synthesis Reactions
第1期
穆金霞等 பைடு நூலகம்微通道反应器在合成反应中的应用
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(2) 微 通 道 的 比 表 面 积 一 般 为 5 000 —50 000 m2 m- 3 , 而 在 常 规 反 应 容 器 内 , 比 表 面 积 约 为 100m2 m- 3 ,少数为1 000 m2 m - 3[2] 。微通道的比表面 积大 ,具有很大的热交换效率 ,即使是激烈的放热反 应 ,瞬间释放出大量反应热也能及时移出 ,维持反应 温度在安全范围内[3] 。由于反应物总量少 ,传热快 , 特别适用于研究异常激烈的合成反应而避免爆炸的 危险 。
到目前为止 ,文献中大多使用微量注射泵 、电渗 泵或压力驱动来控制反应物以低流量通过通道进行 反应 。 211 微量注射泵
由于微量注射泵的输液量小和液体的不可压缩 性 ,在整个通道中可产生稳定的流速 ,是一个简单快 速的进样方法 。已被广泛地应用于驱动反应物通过 微通道进行合成反应[26] 。但是每个进样通道都需 要使用一个注射泵来输液 ,微量注射泵价格昂贵 ,设 备成本较高 ,且它难以与复杂的微通道网络集成在 一起 。 212 电渗泵
(5) 可以将各种催化剂固定在芯片微通道中得 到高比表面积的微催化床 ,提高催化效率[6] 。
(6) 在微通道反应器中进行合成反应时 ,反应物 配比 、温度 、压力 、反应时间和流速等反应条件容易 控制 。反应物在流动过程中发生反应 ,浓度不断降 低 ,生成物浓度不断提高 ,副反应较少[7] 。
(7) 在微通道反应器中采用连续流动的方式进 行反应 ,对于反应速度很快的化学反应 ,可以通过调 节反应物流速和微通道的长度 ,精确控制它们在微 通道反应器中的反应时间[8] 。
在进样口施加适当的压力 ,对通道内的反应物 进行控制的方法为压力驱动 。使用压电晶体[8] ,离 心力[35] ,芯片上[36] 和芯片外的气动泵[37] 、电解泵[38] 等可以产生驱动液流的压力 。在微流控芯片中集成 多个微泵是进行组合化学研究的有效方法 ,但由于 微泵中所用的微阀多为聚二甲基硅氧烷 ( PDMS) 薄 膜 ,在使用有机溶剂的化学反应中受到一定的限制 。
(3) 在微通道反应器中进行合成反应时 ,需要反 应物用量甚微[4] ,不但能减少昂贵 、有毒 、有害反应 物的用量 ,反应过程中产生的环境污染物也极少 ,实 验室基本无污染 ,是一种环境友好 、合成研究新物质 的技术平台 。
(4) 在微通道反应器中得到产物的量与近代分 析仪器 ,如 GC、GC2MS、HPLC 及 NMR 的进样量相匹 配 ,使近代分析仪器可用于直接在线监测反应进行 的程度[5] ,大大提高了研究合成路线的速度 。
反应物在流动过程中发生反应浓度不断降低生成物浓度不断提高副反应较少在微通道反应器中采用连续流动的方式进行反应对于反应速度很快的化学反应可以通过调节反应物流速和微通道的长度精确控制它们在微通道反应器中的反应时间随着微加工技术的发展由微传感器微热交换器微混合器微分离器微反应单元微流动装置等组成的集成系统在合成反应研究中受到越来越多的关注微流控芯片高通量大规模平行性等特点使多个或大量微反应器的集成化与平行操作成为可10从而提高了合成新物质筛选新药物的效率大幅度地降低了研究成本
我们首次用负压进样的方法 ,在自制的玻璃微 流控芯片中进行了对甲氧基苯甲醛和盐酸羟胺合成 对甲氧基苯甲醛肟的相转移反应[39] 。图 1 是实验 装置示意图 ,其中 1 是微流控芯片 ,2 是负压瓶 ,3 是 微型真空泵 ,4 是调压阀 ,5 是电接点真空表 。A ,B 是反应物储液池 ,C 处反应物开始混合并反应 ,CD 为反应管道 ,D 为生成物储液池 。用微型真空泵可 以在负压瓶中产生电接点真空表设定的负压 。通过 一个微型调压阀和聚四氟乙烯管使负压瓶与生成物 储液池相连接 ,并保证接口处的气密性 。调节调压 阀 4 的开启程度 ,可以控制生成物储液池 D 上方的 真空度 ,从而调节反应物流过微通道的流速 。由于 负压瓶的容积远大于微流控芯片的死体积和反应期 间流过微通道反应物的体积 , 因此反应物能以稳定 的流速流过微通道反应器 。该方法用一个负压源可 以同时驱动多种反应物从不同的进样通道进入反应 通道 ,使驱动设备成本大大降低 。
由于这些特点 ,自 1997 年[11] 发表首篇在芯片中 合成偶氮化合物的文献至今还不到 10 年 ,已受到世 界各国科研机构的重视[2 ,12 —24] ,展示了广泛的应用 前景[2 ,8] 。以下对微通道反应器中常用的流体驱动 技术 ,流体的混合技术和在合成反应中的研究进展 进行综述 。
2 微通道反应器中常用的流体驱动技术