常用免疫抑制剂药物机理

信号1和信号2是T细胞增殖分化成效应细胞所必需的
TT 细胞活化的“双信号模型” 细胞活化的“双信号模型”
（三）CK促进T细胞充分活化 （仅有双信号还不行,还需要CK）
其中IL-2是参与T细胞增殖和分化的最重要细胞因子
静息T细胞表 达低亲和力的 IL-2R
信号1诱导高 亲和力的IL2R产生
信号2增加IL-2的转 录和表达
此外，还有IL-3、4、5、6，IFN-γ , TGF-β , GM-CSF， CTLA-4， FasL， CD40L 等
静止T细胞
活化T细胞
T细胞增殖、分化
T细胞活化中IL-2的作用
T细胞活化的信号通路
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其中在T细胞活化的第三信号传导过程中，其中一条是控制细胞周期和 分裂所必需的“雷帕霉素敏感通路”——雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR）的活化，可激活细胞核内的周期素/周期素依赖 性蛋白激酶复合体酶，从而诱导T细胞从G1期进入DNA合成的S期。 TOR的活化是T细胞进入细胞周期的必经之路。
常用免疫抑制剂药物及作用机理
2017年4月20日
内容
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移植免疫
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免疫抑制药物
移植免疫学基础
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免疫
机体识别和排除抗原性异物，维持机体正常生理平衡和稳定的功能。 免疫器官（胸腺、骨髓、脾脏、淋巴结等） 免疫Baidu Nhomakorabea织（皮肤、黏膜相关淋巴组织等） 该功能的执行者：免疫系统 免疫细胞（B、T淋巴细胞，吞噬细胞，抗原提呈细胞
（树突状细胞、B细胞、单核/巨噬细胞、内皮细胞等））
免疫分子（CD分子、黏附分子、MHC分子、分泌型分子（免
疫球蛋白、补体、细胞因子等））
免疫应答的类型
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天然免疫应答（非特异性免疫应答） 长期种系发育、进化而成
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获得性免疫应答（特异性免疫应答）
后天接受抗原刺激产生
入侵病源微生物较少，天然免疫应答将 其快速清除； 如果短时间内有大量病源微生物入侵， 机体将启动获得性免疫应答。
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免疫抑制药物吗替麦考酚酯 （骁悉）和咪唑立宾是嘌呤核 苷酸的经典合成途径中由单磷 酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷 酸必不可少的一个酶——单磷 酸次黄嘌呤核苷脱氢酶 （IMDPH）的阻滞剂； 来氟米特和布累奎那则是嘧啶 核苷酸经典合成途径中另一个 所必需的脱氢乳清酸脱氢酶 （DHODH）的阻滞剂。故， 它们均可以特异性地抑制淋巴 细胞DNA和RNA的合成，阻止 淋巴细胞的增殖克隆，从而产 生免疫抑制效应。
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免疫抑制剂药物及机理
免疫抑制剂发展简史
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体 环孢素
环磷酰胺
硫唑嘌呤
糖皮质激素
1950 X线照射
1960
1970
1980
1990
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
获得性免疫应答的概念
是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细 胞识别抗原，发生活化、增殖、分化、凋亡进而表现出 一定生物学效应的过程。 识别“自己（self）”与“非己（nonself）”，并清除 “非己” 。 又称适应性免疫应答（Adaptive Immune Response）/ 特异性免疫应答（Specific Immune Response）
CD28/B7 CD3 Igα /Igβ CD4、CD8
BCR/抗原
CD40/CD40L
CD19/CD21/CD81
B、T细胞增殖过程
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在上述两种细胞活化后，细胞进入S 期，开始大量合成DNA和RNA，但它 们的合成前提必须有充足的嘌呤核苷 酸和嘧啶核苷酸供给。
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机体合成核苷酸的途径有2条，即从 氨基酸和其他小分子化合物开始，到 最后合成嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸的 经典途经，以及利用这些核苷酸分解 代谢的产物再重新合成嘌呤或嘧啶核 苷酸的补救途径。机体绝大多数细胞 都具备这2条途径来合成核苷酸，但 淋巴细胞则主要依赖经典途经。因此， 阻断经典途经，可特异性地抑制淋巴 细胞的分裂增殖。
二、T细胞与APC的特异性结合
抗原肽
TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别：双识别 MHC分子
TCR只与相应的MHC/抗原肽发生高亲和力结合
T 细胞活化、增殖和分化
一、T细胞活化
（一）T细胞活化的第一信号
（二）T细胞活化的第二信号
双信号
（三）CK促进T细胞充分活化
场所：周围免疫器官。
T细胞活化的信号要求：双信号
①抗原刺激信号 ②协同刺激信号
（一）T细胞活化的第一信号:抗原信号
若TCR与MHC/抗原肽发生高亲和力结合，则T细胞将获得活化 的第一信号，CD3转导信号。
但只有信号1不足以诱导T细胞的活化、增殖和分化。
（二）T细胞活化的第二信号：协同刺激信号
APC和T细胞表面的多种黏附分子对结合
B7-CD28 ICAM-1或2/LFA-1 LFA-3/CD2
获得性免疫应答的类型
根据起主要作用的免疫活性细胞不同 T细胞介导的细胞免疫应答 B细胞介导的体液免疫应答
T细胞介导的细胞免疫应答
Acquired Cellular Response
一、T细胞对APC -MHC-I分子提呈抗原的识别
MHC I-抗原多肽复合物
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存在于胞浆中的内源性抗原 （ 如病毒和细菌感染细胞
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B细胞介导体液免疫应答
HUMORAL IMMUNE RESPONSE
B细胞对抗原的免疫应答
B细胞对抗原的识别
B细胞活化
B细胞的增殖和终末分化
B细胞在生发中心的分化成熟
体液免疫应答的效应
体液免疫应答抗体产生的一般规律
T、B细胞活化的比较
T细胞 B细胞
第一信号
第二信号 转导信号分子 共受体
TCR/pMHC
后，在细胞合成蛋白类物
质，及肿瘤细胞抗原等 ）
首先被宿主APC内蛋白酶类降 解成小肽片段，再与MHC-I类 分子形成复合物, 提呈给 CD8+T细胞。
一、T细胞对APC-MHC-II分子提呈抗原的识别
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MHC II-抗原多肽复合物
通过吞噬和吞饮作用摄取内化到 细胞囊泡系统（vesicular system） 的外源性抗原（如细菌代谢产物 及其它可溶性蛋白质抗原等）， 在细胞内被溶酶体酶降解成含 10～30个氨基酸残基的小肽片段， 与内质网上的 MHC-II 类分子结 合形成复合物，提呈给 CD4+ T 细胞。