常用免疫抑制剂药物机理

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获得性免疫应答的类型
根据起主要作用的免疫活性细胞不同 T细胞介导的细胞免疫应答 B细胞介导的体液免疫应答
T细胞介导的细胞免疫应答
Acquired Cellular Response
一、T细胞对APC -MHC-I分子提呈抗原的识别
MHC I-抗原多肽复合物

存在于胞浆中的内源性抗原 ( 如病毒和细菌感染细胞
CD28/B7 CD3 Igα /Igβ CD4、CD8
BCR/抗原
CD40/CD40L
CD19/CD21/CD81
B、T细胞增殖过程

在上述两种细胞活化后,细胞进入S 期,开始大量合成DNA和RNA,但它 们的合成前提必须有充足的嘌呤核苷 酸和嘧啶核苷酸供给。

机体合成核苷酸的途径有2条,即从 氨基酸和其他小分子化合物开始,到 最后合成嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸的 经典途经,以及利用这些核苷酸分解 代谢的产物再重新合成嘌呤或嘧啶核 苷酸的补救途径。机体绝大多数细胞 都具备这2条途径来合成核苷酸,但 淋巴细胞则主要依赖经典途经。因此, 阻断经典途经,可特异性地抑制淋巴 细胞的分裂增殖。
常用免疫抑制剂药物及作用机理
2017年4月20日
内容

移植免疫

免疫抑制药物
移植免疫学基础

免疫
机体识别和排除抗原性异物,维持机体正常生理平衡和稳定的功能。 免疫器官(胸腺、骨髓、脾脏、淋巴结等) 免疫组织(皮肤、黏膜相关淋巴组织等) 该功能的执行者:免疫系统 免疫细胞(B、T淋巴细胞,吞噬细胞,抗原提呈细胞

免疫抑制剂药物及机理
免疫抑制剂发展简史
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体 环孢素
环磷酰胺
硫唑嘌呤
糖皮质激素
1950 X线照射
1960
1970
1980
1990
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗

免疫抑制药物吗替麦考酚酯 (骁悉)和咪唑立宾是嘌呤核 苷酸的经典合成途径中由单磷 酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷 酸必不可少的一个酶——单磷 酸次黄嘌呤核苷脱氢酶 (IMDPH)的阻滞剂; 来氟米特和布累奎那则是嘧啶 核苷酸经典合成途径中另一个 所必需的脱氢乳清酸脱氢酶 (DHODH)的阻滞剂。故, 它们均可以特异性地抑制淋巴 细胞DNA和RNA的合成,阻止 淋巴细胞的增殖克隆,从而产 生免疫抑制效应。
信号1和信号2是T细胞增殖分化成效应细胞所必需的
TT 细胞活化的“双信号模型” 细胞活化的“双信号模型”
(三)CK促进T细胞充分活化 (仅有双信号还不行,还需要CK)
其中IL-2是参与T细胞增殖和分化的最重要细胞因子
静息T细胞表 达低亲和力的 IL-2R
信号1诱导高 亲和力的IL2R产生
信号2增加IL-2的转 录和表达
①抗原刺激信号 ②协同刺激信号
(一)T细胞活化的第一信号:抗原信号
若TCR与MHC/抗原肽发生高亲和力结合,则T细胞将获得活化 的第一信号,CD3转导信号。
但只有信号1不足以诱导T细胞的活化、增殖和分化。
(二)T细胞活化的第二信号:协同刺激信号
APC和T细胞表面的多种黏附分子对结合
B7-CD28 ICAM-1或2/LFA-1 LFA-3/CD2
获得性免疫应答的概念
是指机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细 胞识别抗原,发生活化、增殖、分化、凋亡进而表现出 一定生物学效应的过程。 识别“自己(self)”与“非己(nonself)”,并清除 “非己” 。 又称适应性免疫应答(Adaptive Immune Response)/ 特异性免疫应答(Specific Immune Response)
后,在细胞合成蛋白类物
质,及肿瘤细胞抗原等 )
首先被宿主APC内蛋白酶类降 解成小肽片段,再与MHC-I类 分子形成复合物, 提呈给 CD8+T细胞。
一、T细胞对APC-MHC-II分子提呈抗原的识别

MHC II-抗原多肽复合物
通过吞噬和吞饮作用摄取内化到 细胞囊泡系统(vesicular system) 的外源性抗原(如细菌代谢产物 及其它可溶性蛋白质抗原等), 在细胞内被溶酶体酶降解成含 10~30个氨基酸残基的小肽片段, 与内质网上的 MHC-II 类分子结 合形成复合物,提呈给 CD4+ T 细胞。
此外,还有IL-3、4、5、6,IFN-γ , TGF-β , GM-CSF, CTLA-4, FasL, CD40L 等
静止T细胞
活化T细胞
T细胞增殖、分化
T细胞活化中IL-2的作用
T细胞活化的信号通路

其中在T细胞活化的第三信号传导过程中,其中一条是控制细胞周期和 分裂所必需的“雷帕霉素敏感通路”——雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin,TOR)的活化,可激活细胞核内的周期素/周期素依赖 性蛋白激酶复合体酶,从而诱导T细胞从G1期进入DNA合成的S期。 TOR的活化是T细胞进入细胞周期的必经之路。
二、T细胞与APC的特异性结合
抗原肽
TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别:双识别 MHC分子
TCR只与相应的MHC/抗原肽发生高亲和力结合
T 细胞活化、增殖和分化
一、T细胞活化
(一)T细胞活化的第一信号
(二)T细胞活化的第二信号
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
双信号
(三)CK促进T细胞充分活化
场所:周围免疫器官。
T细胞活化的信号要求:双信号

B细胞介导体液免疫应答
HUMORAL IMMUNE RESPONSE
B细胞对抗原的免疫应答
B细胞对抗原的识别
B细胞活化
B细胞的增殖和终末分化
B细胞在生发中心的分化成熟
体液免疫应答的效应
体液免疫应答抗体产生的一般规律
T、B细胞活化的比较
T细胞 B细胞
第一信号
第二信号 转导信号分子 共受体
TCR/pMHC
(树突状细胞、B细胞、单核/巨噬细胞、内皮细胞等))
免疫分子(CD分子、黏附分子、MHC分子、分泌型分子(免
疫球蛋白、补体、细胞因子等))
免疫应答的类型

天然免疫应答(非特异性免疫应答) 长期种系发育、进化而成

获得性免疫应答(特异性免疫应答)
后天接受抗原刺激产生
入侵病源微生物较少,天然免疫应答将 其快速清除; 如果短时间内有大量病源微生物入侵, 机体将启动获得性免疫应答。
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