原料药杂质管理规程
原料药杂质控制策略
原料药杂质控制策略
原料药的纯度和质量决定着制剂的质量，而杂质则会直接影响原料药
的纯度和药效。因此，药品的生产企业必须要制定出科学合理的原料
药杂质控制策略，以保证药品质量的稳定性和可靠性。
首先，原料药的选用是保证杂质控制的第一步。生产企业必须对原料
药进行严格的认证和筛选，确保原料药的纯度高、质量好，且符合药
典规定。同时，还要对加工用的各种辅料和溶剂进行规范使用和科学
管理，避免这些物质的杂质污染。
其次，对原料药的生产过程进行严格的监控和控制，特别是在中间体
的合成和纯化过程中。生产企业需要建立完善的原料药生产标准和操
作规程，加强生产工艺的监测和控制，确保原料药生产过程中的环境、温度、压力、湿度等各项因素得到有效控制，从而减少可能产生的杂质。
第三，同样重要的是对原料药的检验和分析。生产企业应该建立严格
的杂质检测标准和流程，所有进口的原料药都需要进行全面、细致的
检测和分析，确保其质量符合药品注册和审批的要求。同时，在原料
药的生产过程中，还应该定期对产品进行物理、化学和微生物检测，
找出可能的杂质，并及时采取解决措施。
最后，生产企业应该建立健全的质量保障体系。在原料药的生产和质
量控制过程中，生产企业必须要严格执行GMP和GLP等相关规定，确
保所有工作环节的规范化和标准化。同时还需要加强内部管理，建立
完善的质量跟踪和生产记录体系，及时记录和反馈产品质量信息，有
效控制各类风险。
在现代医药工业中，杂质控制已成为企业质量管理的重要组成部分。生产企业应该全面落实各项杂质控制策略，加强对原料药的生产和质量控制，确保生产的药品质量一直保持在高水平上。只有这样，才能得到医生和患者的认可，并推动养老、医疗服务等事业的长足发展。
普通原料药杂质检查
一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。一般有以下项目
1 一般杂质
一般杂质检查包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。对一般杂质，试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质的范围。
2 有关物质
有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
3 有机溶剂残留
由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究。具体内容可参阅“化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则”。
4 晶型
许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究。晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末X－射线衍射、热分析等方法。对于具有多晶型现象的药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。
杂质档案管理规程
一、目的：
踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。
二、范围：
适用于产品杂质档案的建立与更新。
三、职责：
品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。
四、内容：
1、概念：
1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。
1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。
1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。
2、内容：aa
2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。
2.2杂质来源的分析：
2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。
及原辅料带入的无机离子。
2.2.2未知杂质：
2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。
2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。
2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。
2.3.1各个杂质个数出现的几率；
2.3.2各个杂质出现的量的变化；
2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）；
2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。
2.4杂质档案的建立：
2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。
原料药管理制度
原料药管理制度
一、目的和适用范围
本制度的目的是为了规范化和规范公司对原料药的管理，并确保原料药的安全
性和质量，适用于公司的所有生产、采购和使用原料药的部门和人员。
二、定义
1.原料药：指用于制备药品的化学物质或生物制品，包括化学合成原料
和生物制剂。
2.供应商：指向公司提供原料药的厂商、代理商或批发商。
3.质量控制：指对原料药进行检验、检测和验证的活动，以确保其符合
规定的质量标准。
三、供应商管理
1.公司必须建立供应商管理程序，并评估供应商的资质和质量管理体系。
2.供应商必须提供准确、完整和可靠的原料药质量信息，并配合公司的
质量控制工作。
3.公司应对供应商进行定期的质量评估和监督，并与供应商建立长期合
作关系。
四、原料药采购
1.原料药采购必须符合法律法规的要求，并按照公司的采购管理流程进
行。
2.采购部门必须明确采购的原料药种类、数量和质量要求，并与供应商
签订书面合同。
3.采购的原料药必须附有合格证书和检验报告，并按照公司的质量控制
要求进行验收和入库。
五、原料药储存与保管
1.原料药必须储存在干燥、阴凉、通风良好、温度适宜且无害气体的地
方，防止其受潮、受热和受污染。
2.原料药必须按照分类、批号和放置顺序进行储存，并定期进行库存盘
点和质量检查。
3.原料药的保管人员必须具备相关的知识和技能，并严格遵守储存要求
和操作规程。
六、原料药使用和记录
1.原料药的使用必须按照公司的生产工艺和质量要求进行，禁止超过规
定用量或使用过期的原料药。
2.使用原料药的部门必须建立使用记录，包括原料药的种类、批号、用
量、使用人员等信息，并在使用后及时清点和记录剩余量。
原料药杂质档案管理制度
一、目的
为规范原料药杂质档案管理，确保原料药质量可控，提高生产效率，特制定本制度。
二、适用范围
本制度适用于公司所有原料药生产、检验、质量管理部门及相关部门。
三、管理职责
1. 质量管理部门负责原料药杂质档案的编制、审核、归档、保管和查阅工作。
2. 生产部门负责提供原料药杂质相关信息，确保信息的准确性和完整性。
3. 检验部门负责对原料药杂质进行检测，并将检测结果及时反馈给质量管理部门。
4. 相关部门根据工作需要，配合质量管理部门做好原料药杂质档案管理工作。
四、档案管理要求
1. 档案资料应完整、准确、规范，包括但不限于以下内容：
（1）原料药名称、规格、批号、生产日期、有效期等信息；
（2）原料药杂质名称、含量、限值、检测方法等信息；
（3）原料药杂质检测报告、检验记录、批生产记录等；
（4）原料药杂质变更通知、工艺变更通知等。
2. 档案资料应按照以下要求进行整理和归档：
（1）分类归档：按照原料药名称、规格、批号等进行分类归档；
（2）编目：对每份档案资料进行编号，方便查阅；
（3）保管：档案资料应存放在干燥、通风、防潮、防火、防盗的专用档案柜中；（4）借阅：查阅档案资料需经质量管理部门批准，并做好借阅登记。
五、档案更新与维护
1. 档案资料应定期进行更新和维护，确保信息的准确性和完整性。
2. 档案资料更新内容包括：
（1）原料药杂质检测结果的更新；
（2）原料药杂质限值的调整；
（3）原料药生产工艺、检验方法的变更；
（4）其他需要更新和补充的信息。
3. 更新后的档案资料应及时归档，并做好相关记录。
六、监督与检查
《药品生产质量管理规范（修订）》附录2原料药
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2：原料药附录2：
原料药
第一章范围
第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施
第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备
第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求：
（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录2：原料药
附录2：
原料药
第一章范围
第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施
第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备
第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求：
（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
食品药品原料中元素杂质的法规要求与控制方法
原料药中元素杂质的法规要求及控制方法
张再奇
元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。
因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。
一、各国法规变更史
（1）EMA、EP关于元素杂质的修订
EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。EMA对元素杂质的修订如下表1。
（2）ICH对元素杂质的修订历程
ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。
（3）USP对元素杂质的修订历程
FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。修订历程详见下表2。
新原料药中的杂质研究指南
新原料药中的杂质
1. PREAMBLE 序言
本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质分两个方面阐述：
化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、杂质生成、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。
安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。
2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 杂质的分类
杂质可分为下列类型:
∙有机杂质（与工艺和药物有关的）
∙无机杂质
∙残留溶剂
有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：
∙起始物
∙副产物
∙中间体
∙降解产物
∙试剂、配位体、催化剂
无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：
∙试剂、配位体、催化剂
∙重金属或其他残留金属
∙无机盐
∙其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）
溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。
3. RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROL OF IMPURITIES
原料药 杂质限度制定标准
原料药杂质限度制定标准
原料药中的杂质是指不属于预期药物成分的任何其它化学物质，它们可能污染了原料药，从而对药品的质量和安全性造成威胁。因此，制定原料药中杂质的限度是非常重要的。
在制定原料药中杂质的限度时，必须考虑以下因素：
1. 杂质的种类和数量：不同种类的杂质可能对药品的质量和安全性造成不同的影响。因此，在制定限度时必须根据具体情况确定每种杂质的限度标准。
2. 杂质来源：杂质可能来自原材料、制造过程中的污染、包装材料等方面。因此，在制定限度时必须考虑到杂质的来源，并采取相应的措施来减少杂质的产生和污染。
3. 杂质的毒性和对人体的风险：某些杂质可能对人体造成严重的危害，因此，在制定限度时必须根据其毒性和风险确定其限度标准。
4. 国家和国际标准：制定限度时必须考虑到国家和国际上的相关标准和法规，以确保药品的质量和安全性符合规定。
总之，制定原料药中杂质的限度是确保药品质量和安全性的重要措施，必须综合考虑多种因素来确定具体的限度标准。
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9102药品杂质分析指导原则
药品杂质分析指导原则本原则用于指导药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂的杂质分析，并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带人的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺人或污染的外来物质。药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。
1.杂质的分类
按杂质化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按其来源，杂质可分为：一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如铁盐、铵盐等。特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引人的杂质，多指有关物质。按其毒性，杂质又可分为：毒性杂质和信号杂质，毒性杂质如重金属、砷盐；信号杂质如气化物、硫酸盐等，一般盐无毒，但其含量的多少可反映药物纯度和生产工艺或生产过程问题。由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中
检査项下杂质的项目名称，应根据国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。
(1)检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名
ICH Q3A 新原料药的杂质
Q3A 新原料药的杂质
1．序言
本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时对其杂质的含量界定提供指导。该指南不适用于临床研究开发阶段的新原料药药。以下类型的原料药不在该指南的覆盖范围之内：生物制品/生物技术产品、多肽、核苷酸类、放射性药物、发酵产品和从发酵产品衍生而来的半合成产品、植物药和源于动物或植物的天然产品。
新原料药中的杂质分两个方面阐述：
化学方面：包括杂质的分类和鉴别、报告的产生、在规格中杂质的列表以及对分析方法的简要讨论。
安全性方面：包括对在用于安全性和临床研究的新原料药各批次中不存在的，或实际含量水平很低的杂质进行界定而提供专门的指导。
2．杂质的分类
杂质可分为以下类型：
●有机杂质（与工艺和药物相关的）
●无机杂质
●残留溶剂
有机杂质可能会在新原料药的生产和（或）储存过程中产生。这些杂质可能是已鉴别或未鉴别的、挥发性的或不挥发性的。包括：
●起始原料
●副产物
●中间体
●降解产物
●试剂、配位体和催化剂
无机杂质可能来源于生产工艺，它们一般是已知和被鉴别的。包括：
●试剂、配位体和催化剂
●重金属或其它残留的金属
●无机盐
●其它物质（如过滤助剂、活性炭等）
溶剂是用于在新原料药合成中溶液或悬浊液制备用的无机或有机液体。因为这些溶剂一般都有已知的毒性，所以选择对其适当的控制就容易实现（参见关于残留溶剂的ICH指南Q3C）。
不包括在本指南中的杂质是：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP的要求做更多的说明）；（2）多晶型；（3）对映异构体杂质。
原料药中有机杂质研究与控制
原料药中有机杂质研究与控制——综述
1.1 前言
随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。
1.2 原料药中杂质控制理念的变迁
原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。
原料药杂质的控制策略
原料药杂质的控制策略
原料药杂质的控制策略包括以下几个方面：
1. 工艺优化：通过调整生产过程中的工艺条件，如反应温度、压力、时间等，来降低合成过程中的副反应和杂质生成。同时对中间产品和成品进行严格的质量控制，保证物料纯度。
2. 选择合适的原材料和试剂：对于原料药中可能影响其稳定性的因素，应选择具有较好稳定性的试剂和原材料，以减少引入杂质的概率。
3. 加强过程监控：通过对生产过程中关键参数的实时监测和控制，可以有效地减少合成中的误差，从而降低原料药中的杂质含量。
4. 采用适当的后处理技术：在某些情况下，经过提取、精制得到的原料药仍含有一定量的杂质。此时，可以采用离子交换、色谱等方法进行进一步的处理，以提高产品的纯度和质量。
5. 控制环境因素：某些杂质的形成可能与湿度、温度等因素有关。因此，可以通过适当的方法控制生产环境的湿度和温度，避免因环境变化导致杂质增加的情况发生。
6. 建立完善的检测体系：对原料药的各项指标进行定期或不定期检测，确保产品符合相关标准要求。
7. 制定合理的质量控制标准：针对不同的杂质项目，应设定合适的质量控制标准。过高可能导致产品质量下降，过低则无法保证产品的安全性。
8. 对于有争议的问题进行深入研究: 当某种杂质的数量超出了预期的范围或是新出现的时候,需要深入的研究确定它的性质以及如何有效的控制它。
总的来说, 要根据具体情况灵活运用这些策略来实现对原料药中杂质的有效控制。
中国药典原料药杂质控制要求
中国药典原料药杂质控制要求
一、杂质限度确定
根据原料药的特性和风险程度，确定杂质的限度范围。中国药典规定，原料药中杂质的限度不得超过0.1%。在某些特殊情况下，如抗生素、生化药物等，杂质限度可能会有所放宽。
二、杂质名称和结构确证
对原料药中杂质的名称和结构进行确证，明确杂质的种类和来源。杂质可能来源于原料药的生产、储存、运输等环节，也可能与生产设备、包装材料等有关。
三、杂质检验方法
根据杂质的结构和性质，选择合适的检验方法进行杂质检测。常用的检验方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等。对于未知杂质，需要进行分离提纯，并通过光谱分析等方法确证其结构和性质。
四、杂质标定
对原料药中杂质的含量进行标定，以确定杂质的量。标定方法可根据杂质性质和限度要求选择，常用的方法有容量分析法、光谱法等。标定结果可用于计算杂质的总含量。
五、杂质谱分析
对原料药中的杂质进行谱分析，以了解杂质的种类和分布情况。杂质谱分析可以通过色谱分离、光谱分析等方法进行，以确定杂质的种类和数量。
六、杂质总含量控制
对原料药中杂质的总含量进行控制，以降低药品的质量风险。根据中国药典要求，原料药中杂质的总含量不得超过0.1%。生产过程中应采取有效措施控制杂质的产生和引入，确保原料药的质量安全。
七、杂质风险评估
对原料药中的杂质进行风险评估，了解杂质对药品安全性的影响。风险评估可根据杂质的性质和限度要求进行，通过安全性试验、临床研究等方法了解杂质对药品疗效和安全性的影响。根据评估结果制定相应的控制措施。
八、杂质控制标准制定
根据杂质的风险评估和控制要求，制定相应的杂质控制标准。控制标准应包括杂质的名称、结构、限度、检验方法等内容，以确保原料药的质量安全。同时，应定期对控制标准进行审查和更新。
原料药中杂质的控制与案例分析
新优化出的方法比USP的分离度更好，比EP分离出的杂质峰更 多，比ChP所用的分离时间更短，并达到了更好的分离效果
抗生素室
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性
新药研发
– 如何确定分离对象
抗生素室
基于QbD理念的杂质控制策略
红霉素 C肟（E）、9，11-亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺
3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、
氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇 霉素、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）- 3’,4’-去氢阿奇霉素、 O-甲苯 磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、 N，N-去 二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3’-N， N-去二甲基氨基-酮 基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯
JPBA，2008, 46(3):431-441
抗生素室
药物杂质的可能来源
抗生素室
阿奇霉素的合成途经
抗生素室
阿奇霉素中可能存在的杂质：37种
1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、
阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F
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•关于系统适用性试验要求：报告限
SMP-QC-01-022
通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，可保证积分参数
设置的合理性和一致性。
•关于定量方法
（1）杂质对照品外标法：采用杂质对照品，按外标法计算，应注意该杂质线性
一张产品的HPLC图谱，作为该产品的杂质档案图谱。也就是产品的杂质标准图谱。
7建立了杂志档案标准图谱后，就可以把每批产品的杂质和档案图谱进行比较。
来考察生产工艺或贮藏条件对质量的影响。 如果，发现产品图谱中的杂质个数你档案 图谱多了一个或是少了一个（或更多），那么我们就要分析，是什么原因造成的，是 生产工艺波动，人员操作失误，还是其他原因。
对照溶液（0.05mg/ml）
灵敏度测试溶液（0.02mg/ml）
•混合对照品溶液（苏氨酸和脯氨酸）一分离度
规定：灵敏度测试溶液应显一个明显斑点， 混合对照品溶液中应显两个清晰分离
的斑点，供试品溶液除主斑点外所显杂质斑点的个数不得超过1个，其颜色与对照溶
液的主斑点比较，不得更深（0.5%）。
4.4原料药有关物质的分析方法
SMP-QC-01-022
原料药杂质管理规程
起草人
日期
年 月曰
执行日期
2015年05月01
日
审核人
日期
年 月曰
颁发部门
质保部
批准人
日期
年 月曰
分发
部门
质保部（）份质检部（）份
生产设备部（）份物资部（）份 销售部（）份综合办（）份
财务部（）份
变更记载：
修订号
执行日期
00
2010年06月01
日
01
2015年05月01
SMP-QC-01-022
1有关物质
-起始原料
-中间体、畐寸产物
-降解产物
-聚合物
-异构体
2多晶型杂质
(2)无机杂质
-无机盐
阴离子
阳离子
-重金属催化剂
-过滤介质、活性炭
(3)有机挥发性物质
残留溶剂
•按来源分类：有关物质(反应前体、中间体、副产物、降解产物等)、其它杂
质、外来物质。
•按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。
4.6.3研究范围：原料药相关物质检测方法选择性的确认、原料药杂质情况确认
及杂质变化趋势。
4.6.4研究依据：ICH指南12.8（Validationof Analyticalprocedure）及
原料药降解反应报告。
4.6.5研究时间：原料药生产工艺稳定后开始收集相关物质的数据，直至原料药
SMP-QC-01-022
SMP-QC-01-022
HPLC的产品图谱，暂作为杂质标准图谱档案。
5结合生产使用的原材料，生产过程中可能产生的降解物或生成的其他物质（可
采用破坏试验手段），对每一个杂质，进行定性；按现有手段，不能定性的，也要结 合生产工艺和产品的理化特性逐一分析，日后可有条件时，在定性。
6在上面的基础上，通过比较日常生产的产品的检验结果，一杂质数量最多的的
信噪比法：检测限的信噪比应大于3:1o
定量限的信噪比应大于10:1o
3）线性范围：一定要涵盖全部测定浓度，特别是面积归一化法。
4）准确性和重复性试验：针对已知杂质，采用杂质对照品法。
5）耐用性：应考察因素：被测溶液的稳定性、样品提取次数、时间、流动相的 组成和pH值、色谱柱、柱温和流速等。
SMP-QC-01-022
4.5.3杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组 织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。
4.5.4应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往 的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变 化。
4.5.5杂质档案类似于有关物质的图谱。一般是这样建立的：
•采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。
4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题
1共出峰干扰
2热降解干扰
3基质效应的影响
4药品溶解性的影响
5溶剂介质的影响
4.3.1.2药物研发中残留溶剂研究存在问题：
1表述不全面或不准确
2对色谱图中出现的未知峰未进行研究
SMP-QC-01-022
3试验条件未进行考察
对样品进行DAD检测。
4.6.6.3在进行含量选择性试验时，若发现关键起始原料、各步中间体及成品在
原料药含量测定的色谱条件下，个别物料无出峰时，则应考虑采用该物料的检测方法 对上述关键起始原料、各步中间体及成品进行检测，以确定成品中杂质的原源。
4.6.6.4原料药杂质情况的确认
根据原料药含量及有关物质检测方法验证报告中对原料药三批验证批号的杂质
SMP-QC-01-022
4也有采用分子排阻色谱法，有的采用亲水改性硅胶；
•关于系统适用性试验要求：流动相
1在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可采用梯度洗脱方式（如:
多杂质组分的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质性质相差较大，等度洗脱时间过
长，损失灵敏度）
2流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。
43322气相色谱法
•系统适用性要求
例1:壬苯醇醚（游离环氧乙烷）一分离度
例2:甘油（二甘醇、乙二醇与其他杂质）一分离度、重复进样精密度
4.3.3.2.3薄层色谱法
•优化方法，分离度试验和灵敏度试验
例1:司坦唑醇一与美雄诺龙分离度
SMP-QC-01-022
例2:苏氨酸（其他氨基酸）
供试品溶液（10mg/ml）
4.2杂质的检测方法
•原子吸收分光光度法：检查金属杂质
•毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两
个特定杂质
SMP-QC-01-022
•色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法
薄层色谱法，作为液相色谱法的补充
气相色谱法：检查挥发性杂质
•热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性）
求杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。
•关于系统适用性试验要求：拖尾因子
对于在色谱系统中峰形非对称的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，
以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。
•关于系统适用性试验要求：灵敏度试验
通过配制灵敏度试验溶液（主成分浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度试验
杂质的保留时间及分离度，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求；对于无
已知杂质的原料药，其含量测定方法确定的色谱条件，除分离度外，应符合原料药含
量测定方法中系统选择性的要求。确认原料药生产工艺过程中从关键起始原料开始， 各步中间体在相同的色谱条件，生产过程中的杂质产生情况，确定最终产品中杂质与 关键起始原料及各步中间体的对应情况。若采用HPLC方法，则在选择性试验时，应
用加校正因子（超出0.9〜1.1）的主成分自身对照法进行检查。
（3）不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进
行控制。
（4）峰面积归一化法：2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、 甚至更低含量的杂质能被检出的情况下， 主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最 小组分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。
4.6研究程序
4.6.1原料药杂质研究应制定研究方案，内容应包括：研究目的、研究范围、研
究小组成员及职责、研究依据、研究时间、研究内容、结果分析、结论及评价。
4.6.2研究目的：简要说明原料药在生产过程中可能出现的已知或未知杂质，并
结合强降解试验结果、加速/长期稳定性试验结果，对原料药的杂质情况进行综合分 析研究，对长期/加速稳定性数据中的杂质进行汇总，并列入年度质量审核报告中， 研究周期到产品复检期为止。
•拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
•生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
4.3杂质的控制
431残留溶剂控制
•标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查；
•建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法；
•应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解；
•方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰；
日
百度文库02
1.目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。
2.适用范围：本公司生产的原料药产品。
3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。
4.内容：
4.1杂质的定义及分类
4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。
4.1.2分类：
•按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。
4.3.3.2.1高效液相色谱法
•关于系统适用性试验要求：色谱柱
1大多为反相高效液相法，采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料，以C18为最 常用；
2目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、
不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多，方法研究时应注意粗放度考察；
3还有的采用离子色谱法，采用离子色谱填料。
4.4.1方法学要求：
1）专属性：
a、已知杂质：可采用在供试品中加入杂质对照品的方式。
b、未知杂质：用含有杂质的样品进行测定，如粗品和母液。采用破坏方式检测， 如强光、酸、碱、高温、高湿或氧化反应等方式。必要时用二极管阵列或质谱检测， 进行纯度检查。特别应关注稳定性试验中出现的重点杂质。
2）检测限和定量限：目视法和信噪比法。
复检期止。当工艺发生变化后，新工艺产品的杂质必须和之前工艺典型产品杂质档案 进行比较和分析。
466研究内容
4.661根据原料药含量及相关物质的检测方法、原料药关键起始原料及各步中 间体检测方法，确定使用的检测仪器配置、试剂及标准品、测试条件、溶液配制。
4.6.6.2根据原料药含量测定方法验证中的方法选择性的研究，确认主峰与已知
行汇总分析，以确认原料药中可能出现的杂质。
4.667结果分析
根据上述收集到的原料药杂质情况，确认在原料药含量及有关物质测定方法规定
的色谱条件下，原料药成品中存在的已知杂质及未知杂质所对应的RRT,并确认原料
药含量及有关物质的检测方法能检出成品中上述的已知及未知杂质。
6）建立方法应采用几种不同的分离方法或不同测试条件，以便对比结果，选择 较佳的方法。
7）应考虑方法普遍适用性，所使用的仪器和试剂易于获得特殊试剂应在质量标 准中说明。
8）特殊试剂应在质量标准中说明。
4.5原料药杂质档案
4.5.1按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。
4.5.2杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每 一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类 别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。
检验结果，确认生产的原料药含有的杂质情况。
4.6.6.5原料药降解反应主要杂质的确认
根据原料药降解反应报告确认原料药中可能出现的主要降解杂质，并对降解杂质
进行汇总分析。
4.6.6.6原料药长期/加速稳定性试验杂质情况确认
SMP-QC-01-022
根据原料药长期/加速稳定性试验检测结果，对稳定性试验中各次的杂质情况进
•关于系统适用性试验要求：检测器
1一般采用紫外检测器：波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最佳检测参数，
以提高杂质的检测灵敏度；
2难以兼顾各杂质可选择多波长检测；
3部分品种采用蒸发光检测器：谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数
进行描述。
•关于系统适用性试验要求：分离度
2010年版加强了对分离度的要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。要
4方法学验证不全面
432无机杂质的控制
4.321无机杂质来源：来自工艺、原料或降解产物
432.2主要控制项目有：氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、 碘化物、重金属等。
4.3.3有关物质控制
4.3.3.1有关物质的来源
-起始原料
-中间体、畐寸产物
-降解产物
-聚合物
-异构体
多晶型杂质
4.3.3.2分离及检测方法
范围的考察。（注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品的质量应满足定量
要求。）
（2）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂
质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成分
的校正因子。（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化），采
1要有稳定的生产工艺，这样生产出的产品的质量是稳定的， 也就是说，产品中 所含的杂质数量、杂质含量是相对稳定的。这是重要前提。
2如果有标准品，先建立标准品的HPLC的谱图。
3随即选取不同时间生产的产品，按含量方法检验，批数10批或更多，一定要
有代表性。分别用HPLC检验，得到每批的产品图图。
4对这些产品的图谱进行分析，检查最多含有几种杂质，将含有最多杂质的