(S)-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐合成工艺改进
联苯肼酯的合成工艺
联苯肼酯的合成工艺联苯肼酯是一种多功能的有机化合物，在不同的行业中都有广泛应用。
它可以用于制造染料、农药、润滑剂、抗氧剂、清洁剂和其他有机化学产品。
联苯肼酯的合成工艺是一种重要的有机合成工艺，是目前合成联苯肼酯的主要方法。
联苯肼酯的合成工艺一般分为三个步骤：首先，将二甲基乙酰氧基苯（DMPA）与合适的碱性反应物反应，形成联苯亚胺（DPA）；其次，将联苯亚胺与四氢呋喃反应，生成联苯肼；最后，将联苯肼与氢氧化钠反应，生成联苯肼酯。
该工艺可以大大减少生产过程中的原料使用量，从而提高产品的产量。
1. 首先，将二甲基乙酰氧基苯（DMPA）与合适的碱性反应物反应，形成联苯亚胺（DPA）。
DMPA与碱性反应物发生反应时，受热量的影响，反应物中的甲酰基受热量的作用而构成联苯亚胺（DPA）。
在反应条件下，联苯亚胺（DPA）的生成可以得到很好的控制，即反应温度可以控制在100℃以下，以免出现不必要的变化。
2. 其次，将联苯亚胺（DPA）与四氢呋喃反应，生成联苯肼。
联苯亚胺（DPA）与四氢呋喃发生反应，反应物中的亚胺基受四氢呋喃的作用而构成联苯肼。
反应的条件要求温度较低，一般在40~50℃，以免反应物引起不必要的变化。
3. 最后，将联苯肼与氢氧化钠反应，生成联苯肼酯。
联苯肼与氢氧化钠发生反应时，由于氢氧化钠的强碱性，反应物中的肼基受氢氧化钠的作用而构成联苯肼酯。
此时，反应温度应保持在0~10℃之间，以免出现不必要的变化。
联苯肼酯的合成工艺是一种重要的有机合成工艺，它可以大大减少生产过程中的原料使用量，从而提高产品的产量。
在合成联苯肼酯时，需要注意控制反应温度，以免出现不必要的变化。
此外，在合成过程中还要注意控制原料的比例，以确保反应的有效性和可控性。
盐酸苯海索的合成工艺改进
盐酸苯海索的合成工艺改进目的通过优化工艺，提高盐酸苯海索生产安全性和产品收率。
方法用金属镁和氯代环己烷制备格氏试剂，再与中间体盐酸哌啶苯丙酮发生加成反应，最后加盐酸水解得到盐酸苯海索，本研究采用单一因素法深入讨论了原料配比、溶剂用量、格氏反应温度、格氏反应时间对产物收率的影响。
结果经过工艺参数优化，盐酸苯海索的收率由之前的30%左右提高到了50%以上。
结论原工艺经过优化后，生产较为安全，减少了原料的损失，提高了粗品的收率，为工业化生产奠定了基础。
[Abstract] Objective To improve the production safety and increase the product yield of benzhexol hydrochloride by process optimization. Methods Firstly，preparing grignard reagent with magnesium and chlorocyclohexane；then adding piperidylpropiophenone hydrochloride to carry out the additive reaction；finally，adding hydrochloric acid，by its hydrolyzing，we get the benzhexol hydrochloride. In this paper，the effects of raw material ratio，solvent dosage，grignard reaction temperature and grignard reaction time on the product yield were in-depth discussed with the single-factor method. Results By process optimization，the product yield of benzhexol hydrochloride increased from 30% to more than 50%. Conclusion The process optimization improves the production safety，reduces the loss of raw materials，and raises the raw product yield，which therefore lays the foundation for industrial production.[Key words] Grignard reaction；Optimization；Product yield盐酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride ）又名安坦，化学名为1-环己基-1-苯基-3-哌啶基-1-丙醇盐酸盐，为中枢抗胆碱药，可选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者症状[1-3]。
抗高血压药缬沙坦的新合成方法
化学试剂,2009,31(4),303～304抗高血压药缬沙坦的新合成方法邹江,杨琰,鲁峰,王文峰3(北京赛科药业有限责任公司,北京 101111)摘要:以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯,然后经过脱三苯甲基保护、酰化、水解得到标题化合物,总收率4918%。
关键词:缬沙坦;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;合成中图分类号:O626.2 文献标识码:A 文章编号:025823283(2009)0420303202收稿日期:2008206217作者简介:邹江(19792),男,山东人,硕士,研究方向为原料药及医药中间体。
缬沙坦(Valsartan ,1),化学名:N 2(12氧戊基)2N 2[42[22(1H 2四唑252基)苯基]苄基]2L 2缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ的1型(AT 1)受体拮抗剂,具有全新的降压机制,降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好;作用部位确切,降压起效温和,对心率和细胞组织影响极小,长期用药对心肾功能有较好的保护作用。
文献[123]报道的关于缬沙坦的合成方法主要有:1)以4′2甲基222氰基联苯为原料,经过溴化、水解、氧化合成4′2甲酰基222氰基联苯,与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合后还原得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化后得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2N 2戊酰基2L 2缬氨酸苄酯,然后与三丁基叠氮化锡反应成四氮唑环,最后由催化氢解得到缬沙坦;2)4′2溴甲基222氰基联苯与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐反应得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化、氢解、环合后制得缬沙坦;3)4′2溴甲基222氰基联苯L 2缬氨酸甲酯盐酸盐缩合得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2(L )2缬氨酸甲酯,戊酰化得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2N 2戊酰基2(L )2缬氨酸甲酯,与三丁基叠氮化锡反应得到四氮唑物,经水解后得到缬沙坦。
抗痛风药物非布司他中间体的工艺研究
Study on the Technology of the Intermediate of Anti Gout Remedy Febuxostat
Wang Peng, Jiang Yan, Wu Zuowei, Wu Xiaotong (Jiangsu Xingnuo Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Xuzhou 221000, China)
或者甲磺酸的体系来生产该中间体，使用多聚磷酸会产生大量
的含磷的废液，污染严重，甲磺酸又具有基因毒性，因此我们
改进了非布醛酯的合成工艺，无水氯化镁为催化剂，三乙胺为
缚酸剂，采用多聚甲醛﹑乙腈的体系，该方法能够合成得到非
布醛酯，操作方便，而且避免了使用多聚磷酸与甲磺酸产生的
污染，更加环保与安全。
1 实验部分
最佳溶剂，在回流温度下，采用多聚甲醛﹑无水氯化镁﹑三乙胺体系，反应 5 h，经过后处理得到该中间体，纯度和收率能达到生产的要求。该
合成方法，能有效避免使用常用溶剂多聚磷酸产生的污染。
[关键词]非布司他中间体；乙腈；回]TQ
[文献标识码]A
[文章编号]1007-1865(2020)15-0057-02
Keywords: Febuxostat intermediate；acetonitrile；reflux；paraformaldehyde ；anhydrous magnesium chloride
非布司他(Febuxostat)，化学名称：2-[(3-氰基-4-异丁氧基) 苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用 于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗(包括有痛风史和/或 痛风性关节炎史或现症患者)，2008 年 10 月被欧洲 EMEA 批准 上市，商品名为“Adenuric”，2009 年 2 月美国 FDA 批准上市， 商品名为“ULORIC”。2012 年美国风湿病学会痛风指南中非 布司他被推荐为高尿酸血症、痛风患者药物治疗的 A 级推荐， 也就是一线用药选择，最新进入中国的非布司他片(菲布力)于 2018 年 9 月 4 日被国家药品监督管理局批准在中国市场上市。 其中间体非布醛酯，化学名称：2-[(3-醛基-4-羟基)苯基]-4-甲基 噻唑-5-甲酸乙酯。化工行业绝大多数采用乌洛托品与多聚磷酸
缬沙坦的合成方法[发明专利]
![缬沙坦的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/770e9fd1534de518964bcf84b9d528ea80c72f59.png)
(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.01.29C N 103539752A (21)申请号 201310517505.0(22)申请日 2013.10.28C07D 257/04(2006.01)(71)申请人镇江市高等专科学校地址212003 江苏省镇江市学府路61号(72)发明人邢正 韩光范 王国喜 陈立庄(74)专利代理机构镇江京科专利商标代理有限公司 32107代理人夏哲华(54)发明名称缬沙坦的合成方法(57)摘要本发明涉及一种缬沙坦的合成方法。
该方法以L-缬氨酸苄酯(Ⅰ)、对溴苄基溴化物(Ⅱ)、苯甲腈(Ⅴ)为最初原料。
将L-缬氨酸苄酯(Ⅰ)与对溴苄基溴化物(Ⅱ)反应生成化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)与胺正戊酰氯发生酰化反应得到(S)2-[(4-溴苄基)-戊酰基]-3-甲基丁酸苄酯(Ⅳ)。
苯甲腈(Ⅴ)经正丁基锂处理后，与硼酸三甲酯反应得到2-氰基苯基硼酸(Ⅵ)。
化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅵ)经Suzuki 偶联反应，得到(S)-N-正戊酰基-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ)。
化合物(Ⅶ)与三正丁基叠氮化锡反应，得到(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅷ)，化合物(Ⅷ)再进行去保护基反应和水解反应，得到目标产物缬沙坦(Ⅹ)。
本发明合成条件温和，产率高，溶剂使用量少，生产成本低，适合工业化生产。
(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书6页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书6页(10)申请公布号CN 103539752 A1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：1)将L-缬氨酸苄酯(Ⅰ)与对溴苄基溴化物(Ⅱ)在有机溶剂中进行反应，以碳酸钾为碱，反应生成化合物(Ⅲ)，反应式为：2)将化合物(Ⅲ)和正戊酰氯在缚酸剂存在下，在有机溶剂中反应得到(S)2-[(4-溴苄基)-戊酰胺基]-3-甲基丁酸苄酯(Ⅳ)，反应式为：3)将苯甲腈(Ⅴ)经正丁基锂处理后，与硼酸三甲酯反应得到2-氰基苯基硼酸(Ⅵ)，反应式为：4)将化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅵ)经Suzuki 偶联反应，得到(S)-N-正戊酰基-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ)，反应式为：5)将三正丁基氯化锡和叠氮钠的水溶液进行反应，控制反应温度，产物用有机溶剂萃取，得到产物三正丁基叠氮化锡，反应式为：n-Bu 3SnCl+NaN 3——→n-Bu 3SnN 3+NaCl ；6)将(S)-N-正戊酰基-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ)与三正丁基叠氮化锡反应，得到(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅷ)，反应式为：7)将(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅷ)先后进行去保护基反应和水解反应，得到目标产物缬沙坦(Ⅹ)，化学名称(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸，反应式为：2.根据权利要求1所述的缬沙坦的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述对溴苄基溴化物(Ⅱ)与L-缬氨酸苄酯(Ⅰ)的摩尔比值为1～1.5，所述碳酸钾与L-缬氨酸苄酯(Ⅰ)的摩尔比值为5～8，所述有机溶剂为乙腈、二甲苯或二甲基甲酰胺。
n-正戊酰基缬氨酸甲酯的工艺合成
n-正戊酰基缬氨酸甲酯的工艺合成
n-正戊酰基缬氨酸甲酯的工艺合成可以通过以下步骤实现：
1. 氨基保护基的引入：将缬氨酸甲酯与适量的氨基保护试剂（例如，正丁氧羰基氯化铵）在酸性条件下反应，使其形成氨基保护基缬氨酸甲酯。
2. 烷化反应：将氨基保护基缬氨酸甲酯与适量的正戊醇（正戊醇与缬氨酸结合）在碱性条件下反应，得到n-正戊酰基缬氨
酸甲酯。
3. 色谱纯化：通过色谱技术，对反应产物进行纯化和分离，得到纯度较高的n-正戊酰基缬氨酸甲酯。
4. 产品检验：对合成的n-正戊酰基缬氨酸甲酯进行质量检验，确保其符合所需的化学纯度和纯度要求。
5. 包装和贮存：将合成得到的n-正戊酰基缬氨酸甲酯进行包装，防止其受到外界污染和环境影响，在合适的条件下贮存，以保持其稳定性和品质。
缬沙坦生产工艺
缬沙坦生产工艺姓名：谢青松学号：11110020128一、概述（1）化学结构与临床应用缬沙坦的化学名称为N-（1-戊酰基)-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]苄基]-L-缬氨酸，英文化学名称为3-Methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-（2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-butanoic acid，化学结构如左下图所示。
缬沙坦适用于各类轻至中度高血压，本品为一新型抗高血压药.是非肽血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂避免了钙拮抗剂和ACEI的不良反应.疗效显著,耐受性好(2) 研发历史缴沙坦是第一个不含咪哩环的非肤类血管紧张素II受体拮抗剂，是瑞士诺华公司开发成功的产品，1896年12月获得美国FDA批准，首先在德国上市，商品名“代文”，复方制剂是氢氯唾凑+缘沙坦，1997年1}月获准上市，2a}2年专利保护期满。
沙坦类抗高血压药物是90年代出现的新的抗高血压药物，又称血管紧张素I I受体AT1拮抗剂。
洛沙坦是第一个口服有效的Ang II受体拮抗剂，它的降压作用要通过肝脏代谢成羧酸代谢物EXP3174来发挥。
缬沙坦是第二个沙坦类药物，疗效肯定，安全性好，耐受性高。
根据国际权威机构Datamonitor 公司的心血管分析家ChristineHollidge预测:到2007年，抗高血压药物市场价值将超过520亿关元，其中缬沙坦将产生39. 61亿美元的销售额。
市场前景广阔，极具开发价值。
二、工艺原理与合成路线以邻甲氧基苯甲酸为原料经酰氯化和2-甲基-2-氨基一丙醇缩合，再在氯化亚砜中环合制得恶唑啉。
再经格氏反应、水解、溴化制得4-溴甲基-2’-氰基联苯，与L一缬氨酸苄酯〔或甲酯)缩合，戊酰化，与叠氮三丁基锡环合成四氮唑，最后脱苄酯制得缬沙坦。
共九步反应，粗品收率25. 4 %。
合成路线如下图所示。
三、工艺过程与控制1、2’一氰基一4一甲基联苯合成方法(1) 在250mL四颈烧瓶中加三苯基氯化镍和250mLTHF、邻氯苯腈，通入氮气,搅拌，升温至45-49℃，滴加19. 80%对氯甲苯格氏试剂四氢呋喃溶液71mL,滴加完，保温反应2小时，冷却过滤，滤液中加入100ml,乙酸乙酯和2N HCl 100ml水解，分出水层，有机层分别用100mlX2水、2N NaOH 100mL X4 ,饱和盐水100ml. X 1洗，加入适量无水Na2SO4干燥过夜。
(S)-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐合成工艺改进
![(S)-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐合成工艺改进](https://img.taocdn.com/s3/m/c6ea9284b1717fd5360cba1aa8114431b90d8e6b.png)
(S)-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐合成工艺改进金灿;臧永军;俞传明【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2015(46)10【摘要】(S)-3-{[2'-cyanobiphenyl-4-yl] methyl}valine methyl ester hydrochloride was synthesized from L-valine methyl ester hydrochloride and 4-bromomethyl-2-cyanobiphenyl with an overall yield of about 92%. The advantages of this method are: shorter reaction time,high yields, solvent free, environmentally friendly and its general applicability.%报道了以L-缬氨酸甲酯盐酸盐和2'-氰基-4-溴甲基联苯为基本原料经球磨法合成缬沙坦的关键中间体(S)-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐的工艺,收率92%. 本工艺反应时间短,收率高,无溶剂,环境友好,具有较好的应用前景.【总页数】3页(P15-17)【作者】金灿;臧永军;俞传明【作者单位】浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室, 浙江杭州 310014【正文语种】中文【相关文献】1.3-甲基-5-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-2,4-戊二烯基膦酸二烷基酯的合成工艺改进 [J], 马文鑫;梁智平;虞国棋;朱立权;吴毅斌2.2-{[(2'-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯的合成 [J], 宣美军;金灿3.达比加群酯中间体3-【【【2-｛［（4-氰基苯基）氨基］甲基｝-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】（吡啶-2-基）氨基】丙酸乙酯的合成 [J], 蔡志强;侯旭;侯玲;张晓妍;胡志泉;金正盛4.（Z）-3-（4-氯苯基）-3-[N,N-二-（4-氯-1-甲基-3-乙基-5-吡唑甲酰基）-氨基]-2-氰基丙烯酸乙酯的合成 [J], 张德华;郑静5.(E)-2-(2-((3-(2，4-二甲基苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(SYP-4903)的合成及杀虫杀螨活性 [J], 李淼;刘若霖;杨浩;张弘;刘长令;李正名因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
N-(2'-氰基联苯-4-基甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐-安全技术说明书MSDS
第一部分化学品及企业标识化学品中文名：N-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐化学品英文名：N-(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-L-valine Methyl Ester Hydrochloride CAS No.：482577-59-3分子式：C20H23ClN2O2产品推荐及限制用途：工业及科研用途。
第二部分危险性概述紧急情况概述吞咽、皮肤接触或吸入有害。
造成皮肤刺激。
造成严重眼刺激。
GHS危险性类别急性经口毒性类别 4急性经皮肤毒性类别 4皮肤腐蚀 / 刺激类别 2严重眼损伤 / 眼刺激类别 2急性吸入毒性类别 4标签要素：象形图：警示词：警告危险性说明：H302+H312+H332 吞咽、皮肤接触或吸入有害H315 造成皮肤刺激H319 造成严重眼刺激●预防措施：—— P264 作业后彻底清洗。
—— P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
—— P280 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
—— P261 避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾。
—— P271 只能在室外或通风良好处使用。
●事故响应：—— P302+P352 如皮肤沾染：用水充分清洗。
—— P332+P313 如发生皮肤刺激：求医/就诊。
—— P362+P364 脱掉沾染的衣服，清洗后方可重新使用—— P305+P351+P338 如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。
如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。
继续冲洗。
—— P337+P313 如仍觉眼刺激：求医/就诊。
—— P304+P340 如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
—— P312 如感觉不适，呼叫解毒中心/医生●安全储存：—— P403+P233 存放在通风良好的地方。
保持容器密闭。
—— P405 存放处须加锁。
●废弃处置：—— P501 按当地法规处置内装物/容器。
物理和化学危险：无资料。
2—氰基—4′—甲基联苯的合成
2—氰基—4′—甲基联苯的合成摘要：以对氯甲苯为起始物料，经格氏化反应后，与邻氯苯肼反应生成2-氰基-4′-甲基联苯，总收率为75%。
ABSTRACT：4’-methyl-2-biphenylcarbonitrile was prepared from 1-chloro-4-methylbenzene by Grignard and reaction with 2-chlorobenzonitrile in overall of about 75% .Key words：4’-methyl-2-biphenylcarbonitrile synthesis Grignard Reaction2-氰基-4′-甲基联苯是合成沙坦类抗高血压药中重要中间体，沙坦类抗高血压药疗效好且副作用少，市场潜力巨大，改进2-氰基-4′-甲基联苯工艺对沙坦类药物具有重要意义。
本人主要采用以对氯甲苯为起始物料，经格氏化反应后，与邻氯苯肼缩合反应生成氰基联苯，总收率为75%。
不同的催化剂对产品收率具有较大影响，经过不断试验摸索总结出几种催化剂影响如下：以氯化锰和三甲基氯硅烷为催化剂，在反应收益和原料供应问题方面，都比较适合大生产要求。
实验部分对氯甲苯格氏试剂合成（2）在N2气保护，500Ml反应瓶内加入Mg粒（10.5g，437.5mmol）、THF（30g），滴加入溴乙烷（2g，18.3mmol），静置15min，引发反应后开启搅拌，保持在50±5℃下5小时内滴加对氯甲苯（50g，395mmol）、THF（150g）混合液，滴毕保温搅拌2小时，待用。
2-氰基-4′-甲基联苯合成（1）在N2气保护下，1000Ml反应瓶内加入邻氯苯肼（40g，290.8mmol）、氯化锰（6.0g，47.6mmol）、三甲基氯硅烷（6.0g，54.8mmol），5～10℃搅拌30min，同温度下5小时内滴加对氯甲苯格氏试剂，滴毕后保温3小时，常压回收THF，剩余物加入甲苯（300ml），用3N盐酸调节PH为2，饱和食盐水洗涤（300ml*2），有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得馏分（52g），用正己烷（150ml）精制得到白色絮状固体（42g，75%），纯度大于99%。
沙坦类药物的合成
沙坦类药物的合成高血压是世界上最常见的心脑血管疾病之一。
根据我国于1959年、1980年、1991年和2002年进行的四次高血压抽样调查的结果显示,我国人群高血压病的患病率呈持续增长趋势,据保守估计我国现有高血压患者己超2亿。
世界卫生组织(WHO)对各种疾病的死亡人数的数据统计显示,以高血压为主要原因的心脑血管疾病的死亡人数占总死亡人数百分比已经由1997年的28.8%上升至2002年的36%。
另外,由于我国饮食习惯、人口老龄化加剧等原因,高血压患者也越来越多,这一疾病正严重威胁和影响着广大人们的日常的正常生活。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS）主要是调节人体的血压、体液和电解质平衡,广泛存在于局部组织和循环系统。
肾素是由肾小球旁细胞合成分泌的一种酸性水解蛋白酶,经血液直接作用由肝脏分泌的血管紧张素原,使其转换成血管紧张素I(AngI)。
血液中的AngI经过肺、肾脏等器官时,在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下,转化为血管紧张素II(AngII)。
AngII具有很高的生物活性,可起到强烈的收缩血管作用,并刺激肾上腺皮质球状带,促使醛固酮的分泌,进而使血压升高;AngII还可反馈性抑制肾素和刺激前列腺素的分泌,使血压保持正常值。
如图1-1,针对RAAS系统的可能的高血压治疗药物主要有肾上腺肾素能受体阻断药、肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和AngII受体阻断药约四种。
由于RAAS系统在机体血压调节中的重要作用使之成为有效治疗高血压的靶点系统。
AngII是机体内具有调节体液动态平衡的重要的调控因子,涉及到血压、电解质平衡等。
另外,研究表明AngII与心室肥大等的发病环境有密切的关系,与癌症的发病机理也有一定的相关性。
AngII是RAAS系统重要的激素类效应因子。
它是由血管紧张素原逐级酶水解得到的一条八肽化合物(Aspl-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)如图1-2。
缬沙坦工艺流程
缬沙坦半成品生产工艺投料前检查确保合成系统、管道系统、放空系统、尾气吸收系统运行正常。
生产过程中的尾气经放空总管去尾气吸收塔吸收处理。
反应原理及工艺流程简述（1）甲酯缩合工序L-缬氨酸与氯化亚砜反应生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐，L-缬氨酸甲酯盐酸盐与溴代沙坦联苯反应生成N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
从人孔向甲酯反应釜R401中投入L-缬氨酸，真空抽入一定量的甲醇，夹套通入冰盐水降温至20℃以下，从高位槽经流量计向釜内滴加入氯化亚砜。
约2小时滴完，滴加结束，夹套通入蒸汽升温至80℃回流反应5小时生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
反应结束，打开真空阀，压力保持在-0.09MPa减压蒸馏，蒸馏出来的甲醇冷凝后进入甲醇接收罐回收再利用。
向釜内加入饮用水制成水溶液备用。
预先向缩合反应釜R402中加入饮用水，从人孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，真空抽入一定量的醋酸乙酯，然后真空抽入上述甲酯反应釜中的备用水溶液，夹套通入蒸汽加热升温至40℃反应4小时。
反应结束，静置半小时分层，从高位槽经流量计向釜内滴加盐酸，边滴加边搅拌2小时成盐，然后将物料通离心机离心甩料，滤饼烘干得缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
（2）粗品工序N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐与特戊酰氯反应生成N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯，N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯再与叠氮钠和三乙胺反应生成N-（1-戊酰基）-N-【4-【2-（1H-四氮唑-5-基）苯基】苄基】-L-缬氨酸（缬氨酸）向戊酰化反应釜R403中真空抽入一定量甲苯、加入经计量的饮用水，从人孔投入缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐和碳酸钠，搅拌溶解，然后从高位槽向釜内缓慢滴加特戊酰氯，保持温度在60℃以下，1小时滴完后继续反应2小时。
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Ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｅ ｌ 化 合 物 的合 成 路 线
应 时 间短 、 条 件温 和 、 收率 高 、 操 作 简 便 等 特 点
合成 过程 中未使用有 机溶剂 ， 是 一 种 较 好 的 绿 色
实验步骤 ： 向球 磨罐 中依 次 加 入适 量 钢珠 ． 硅胶 （ ４ ． ０ ０ ｇ ） ， ２ 一 氰基一 ４ 一 溴 甲基 联 苯 ２ ． ７ ３ ｇ
１ ． ２ 合 成 方 法
酯盐 酸盐是合 成缬沙坦 的关键 中间体 ， 文献 【 ７ — ８ ］ 报
道的合成方法主要以 Ｌ 一 缬 氨 酸 甲 酯 盐 酸 盐 和 ４ 一 溴 甲基 一 ２ 一 氰 基 联 苯 为原 料 ， 以有 机 碱 或 无 机
碱 为缚 酸 剂 ， 在 有 机 溶 剂 中反 应 得 到 。 其 合 成 过 程 中存 在 反 应 时 间 长 、 收率 低 、 杂质 多 、 后 处 理 复
一
ｌ ６一
Ｚ ＨＥ Ｊ Ｉ ＡＮＧ Ｃ ＨＥＭＩ Ｃ ＡＬ Ｉ ＮＤＵＳ Ｔ ＲＹ
Ｖｏ １ ． ４ ６ Ｎｏ ． １ ０（ ２ ０ １ ５ ）
无水 Ｋ ２ Ｃ Ｏ ３ ２ ． ７ ６ ｇ （ ２ ０ ｍ ｍ ｏ １ ） ， 密封球磨罐 ， 将球磨
罐 放 人 球 磨 反 应 器 中 室 温反 应 ２ ０ ｍｉ ｎ 。反应 过 程
用Ｔ Ｌ Ｃ监 测 。
用 量过 多时 ， 反 应 体 系 中浓 度 降 低 ， 收 率 也 会 降 低 。最 后 确 定 硅 胶用 量 为 ４ ｇ时最 适 宜 。
２ ． ２ 缚 酸 剂 对 反应 的影 响
实验后 处理方法 ： 向反 应 后 的球 磨 罐 中加 入 乙酸 乙 酯 （ ２ ０ ｍＬ ） ， 适 当搅拌后过 滤 ， 滤 饼 用 乙 酸 乙酯 洗 涤 （ １ ０ ｍＬ ｘ ２ ） 洗涤 。 滤液用蒸馏水 （ １ ５ ｍＬ ￣
摘 要 ：报 道 了 以 Ｌ 一缬 氨 酸 甲 酯 盐 酸 盐和 ２ 一 氰基－ ４ －溴 甲基 联 苯 为基 本 原 料 经 球 磨 法
合 成缬 沙坦 的关键 中间体 （ ｓ ） 一 ３ 一 ｛ 【 ２ 一 氰基联 苯一 ４ 一 基】 甲基 ｝ 缬氨酸 甲酯盐酸盐的工 艺 ， 收 率 ９ ２ ％。本 工 艺 反 应 时 间短 ， 收 率高 ， 无溶剂 ， 环 境 友好 ， 具 有 较 好 的应 用前 景 。
ａｎ
＿
的 医学 研 究 的证 明 。 缬 沙 坦 的 临床 应 用 已 经 从 高 血 压 的 治 疗 阶段 发 展 到 对 冠 心 病 、 糖 尿病 、 肾病 、 心 力 衰 竭 等 全 面 心血 管疾 病 的 干 预 阶 段 。
（ Ｓ ） 一 ３ 一 ｛ 『 ２ 一 氰 基联 苯一 ４ 一 基１ 甲基 ） 缬 氨酸 甲
１ 实验 部 分
１ ． １ 仪器 与 试 剂
半衰 期长 ， 副作 用 小 ， 耐受 性好 ， 服 用方 便 ， 为目
前抗 高 血 压 药 方 面 的首 选 药 物 Ｉ ｌ － ３ 】 。随着 越 来 越 多
Ｂ一 ５ ４ ０型 电 热 熔 点 仪 （ 温度 未 校 正 ） ； Ｖ ａ ｒ ｉ —
合 成 方 法 。
修 回１ ５ ｔ 期： ２ ０ １ ５ － ０ ６ — ０ ２
（ １ ０ ｍｍｏ １ ） ， Ｌ － 缬氨 酸 甲酯盐 酸盐 １ ． ６ ８ ｇ（ １ ０ ｍｍｏ ｜ ） ，
作者简介 ： 金灿 （ １ ９ ８ １ －） ， 男， 浙江东 阳人 ， 副教授 ， 硕导 ， 从事新药开发 、 药物合成工艺 、 绿色化 学技术开发研究。 Ｅ － ｍａ ｉ ｌ ： ｊ ｉ ｎ ｃ ａ ｎ ＠ｚ ｊ ｕ ｔ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ 。 通讯作者 ： 俞传明（ １ ９ ６ １ 一 ） ， 男， 教授 ， 博导 ， 主要 从 事 药 物 及 中 间体 合 成 、 绿 色 化 学 技 术 开 发 研 究 。Ｅ － ｍａ ｉ ｌ ： ｙ ｃ ｍ＠ｚ ｊ ｕ ｔ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ 。
２ ０ １ ５ 年 第４ ６ 卷 第１ Ｏ 期
渐 ； ２化 工
一 １ ５ 一
（ Ｓ ） 一 ３ 一 ｛ ［ ２ ， 一 氰基联 苯一 ４ 一 基］ 甲基 ） 缬 氨酸 甲酯 盐 酸盐合成 工艺改进
金 灿 ，臧永 军 ， 俞 传 明
（ 浙 江 工 业 大 学 药 学 院 绿 色 制 药技 术 与 装 备 教 育 部 重 点 实 验 室 ， 浙 江 杭州 ３ １ ０ ０ １ ４ ）
关 键 词 ：球 磨 ；缬 沙坦 ；２ 一 氰基－ ４ －溴 甲基 联 苯 ；Ｌ 一缬 氨 酸 甲酯 盐酸 盐
文 章 编 号 ：１ ０ ０ ６ — ４ １ ８ ４ （ ２ ０ １ ５ ） １ ０ － ０ ０ １ ５ — ０ ３
缬沙坦 ｖ ａ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ） 是 第 一 个 不 含 咪 唑 环 的 非 肽 类 血 管 紧 张 素 Ｐ受 体 拮 抗 剂 ，其 拮 抗 活 性 强 、
４ ０ ０型 核 磁 共 振 仪 （ Ｃ Ｄ Ｃ １ ， ） 为溶 剂 ， Ｔ ＭＳ为 内
标； Ｔ ｈ ｅ ｒ ｍ ｏ Ｆ ｉ ｎ ｎ ｉ ｇ ａ ｎ Ｌ Ｃ Ｑ Ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｔ ａ ｇ ｅ 质 谱仪 ； Ｑ Ｍ一 ３ Ａ高 速 摆 振 球 磨 机 。
２ 一 氰 基一 ４ 一 溴 甲基 联 苯 、 Ｌ 一 缬 氨 酸 甲 酯 盐 酸 盐为工业品 ， 其 余 所 用试 剂 均 为 分 析 纯 。
杂等 问题 ． 因 而 开 发 出 一 种 新 的 合 成 工 艺 解 决 上 述 问题 具 有 重 大 意 义 。
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ห้องสมุดไป่ตู้
本文 采用球 磨方 法合成 （ Ｓ ） 一 ３ 一 ｆ 【 ２ 一 氰 基 联
苯一 ４ 一 基１ 甲基 ｝ 缬 氨 酸 甲酯 盐 酸盐 ， 该 方 法 具 有 反