临床流行病学全套考试重点总结

第一章绪论
一. 临床流行病学的定义
临床流行病学是20世纪70年代后期在临床医学领域里发展起来的新兴学科，是采用近代流行病学、生物统计学、临床经济学及医学社会学的原理和方法，研究临床医学问题（病因、诊断、治疗、预后等）的一门方法学。

二. 临床流行病学的学科发展和现状
1. 国际临床流行病学网络的建立和发展
1938年美国耶鲁大学John Paul 教授临床流行病学
70年代末－80年代初现代临床流行病学
1982年国际临床流行病学网络( international clinical epidemiology network, INCLEN) –培养高级临床流行病学人才
INCLEN的第一期项目：在美国、加拿大和澳大利亚建立了5个国际临床流行病学资源和培训中心（clinical epidemiology resource and training center, CERTC); 在22个国家建立了临床流行病学单位(clinical epidemiology unit, CUT);出版发行<<临床流行病学杂志>>;每年召开一次国际学术会议.
INCLEN的第二期项目：(90年代初至今)
宗旨: 在最可靠的临床依据和有效使用卫生资源的基础上, 促进临床医学实践, 从而改善人民健康.
2. 我国临床流行病学的建立和发展
1980年, 在Rockefeller基金会资助下,有4位专家在英国接受了临床流行病学培训;
1983年, 13所部属院校接受世界银行贷款项目,即临床研究的设计、测量与评价（Design, Measurement and evaluation on clinical research, DME)培训项目
在上海医科大学、华西医科大学和广州中医学院建立了3个国家级DME培训中心
1989年，首届临床流行病学/DME学术会议，中国临床流行病学网（China clinical epidemiology network, CHINACLEN)
1993年，中华医学会临床流行病学学会成立
1997年，协和医科大学、湖南医科大学、第四军医大学和浙江医科大学成为INCLEN phase II的CEU 2006年6月，第九次全国临床流行病学学术会议（上海）
2008年6月，第十次全国临床流行病学学术会议（北京）
2010年7月，第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）
2012年11月，第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）
2006年6月，第九次全国临床流行病学学术会议（上海）
2008年6月，第十次全国临床流行病学学术会议（北京）
2010年7月，第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）
2012年11月，第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）
三. 临床流行病学的特点
1. 多学科相结合的特点
2. 研究对象群体的特点
3. 方法学的特点
流行病学与临床医学、基础医学的关系
临床流行病学和临床医学的关系—是临床医学的基础课
临床流行病学和传统流行病学的关系—流行病学的分支
临床流行病学和医学研究的关系—研究临床医学的方法学
四. 临床流行病学的研究内容
•探讨病因及危险因素;疾病诊断研究与评价;疗效分析与评价;疾病预后的研究与评价;临床决策分析;临床经济学评价;生命质量评价;循证医学.
五. 临床流行病学的核心内容设计、测量与评价（DME）
（一）设计（Design）
包括的内容：
确定科研目的和假设; 确定研究设计方案; 确定研究因素;确定研究对象; 确定效应指标; 确定资料分析方法;研究预期结果;经费预算; 质量控制.
（二）测量（Measurement ）用定量的方法来衡量和比较各种临床现象包括:
•测量指标的选择测量方法的选择测量数据的质量控制
（三）评价(Evaluation) 评价内容包括：
1有效性
研究结果的真实性（validity)、可靠性(reliability)、实用性(applicability)
2经济学效率（economic efficiency）
评价方法：不同的研究内容按照不同的评价标准进行
六. 临床流行病学的研究方法
1观察法:
(1)描述流行病学现况调查; 监测; 生态学研究
(2)分析流行病学病例对照研究; 队列研究
2实验法
实验流行病学现场试验; 临床试验
3数理法
理论流行病学数学模型; 方法论
七. 临床流行病学的任务
•研究危害人民健康的重要的疾病
•培训高质量的医学人才
•促进循证医学发展，提高临床医疗质量
第二章临床流行病学研究设计
第一节临床科研选题与立题的原则和方法
一. 如何确定临床研究的重点
1. 明确研究目的，成立研究重点设定的专家小组
临床科研是以临床病人为研究对象的医学科学研究, 其目的是为了提高诊断水平和治疗效果, 改善预后和探讨疾病病因的宏观研究.
国家863 / 973计划, “十五”攻关，“十一五科技支撑”课题
2. 分析健康状况
•疾病别死因分析
•疾病负担分析
•对卫生服务系统的分析
•对医学研究系统状况的分析
3. 确定重点研究领域
二. 选择与确定临床科研课题
1. 选择科研课题前要清楚回答的问题:
•研究什么?
•为什么要进行这项研究?
•前人做的如何?
•有什么成果或问题? (国内外)
•你打算怎样进行研究?
•创新性与可行性?
•能否达到预期假设的目的?
•研究结果的价值有多大?
•成果推广的范围和程度?
2. 选题和立题的步骤:
第一步: 对拟研究的重点疾病的有关病因与发病因素是否清楚?
第二步: 对拟研究的疾病有关早期的正确诊断是否满意?
第三步: 是否有有效的预防和治疗措施?
第四步: 预后及其影响因素是否清楚?
三. 立题研究的重要条件
1. 充分地掌握研究课题的最新、最佳信息
2. 研究的问题要明确具体
3. 研究的设计方案和方法要科学可行
4. 干预措施应有科学性和创新性
5. 要考虑研究对象的来源和数量要求
6. 研究的可行性报告
7. 要预测研究的效果和效益
8. 伦理问题
9. 经济支持
四. 立题研究的评价标准
1. 研究的课题是否属于国家或地区确定的影响人群健康的重要问题?
2. 研究课题要解决的重点问题是否确切?
3. 是否掌握了研究课题所涉及的最新研究信息?
4. 研究课题是否具有创新性?
5. 研究课题执行时的可行性如何?
6. 预期效果的估价
7. 医德如何?
课题的来源:
1. 国家级课题
•国家医学科技攻关项目
•高科技研究发展计划
•国家自然科学基金
•国家教委博士点基金
2. 部、省级科研课题基金
•卫生部医学科研基金
•青年科学基金
•省科委、卫生厅科研课题基金
3. 委托课题
4. 自选课题
第二节临床科研设计的原则和方法
•随机化原则对照原则盲法原则重复原则
一、随机化原则随机化(randomization )是临床科研的重要方法和基本原则之一, 能最有效地控制误差.
1. 随机化的形式: 随机抽样(random sampling);随机分组(random allocation)
2. 随机化方法: 简单随机、系统随机、分层随机、整群随机
二. 对照原则
1. 设立对照组的意义:
•通过对照去鉴别处理因素与非处理因素的差异
•消除或减少实验误差
•科学地评价药物疗效或措施效果
•确定治疗的毒副反应的正确方法
2. 对照的类型
(1)按照对照的选择方法分:
同期随机对照(concurrent randomized control)
非随机同期对照( non-randomized concurrent control)
(2) 按照对照的性质分:
•有效对照(标准对照) (standard control)
•安慰剂对照(placebo control)
•空白对照(blank control)
(3) 按照研究设计类型分:
•自身对照(self control)
•历史性对照(historical control)
•交叉设计对照(cross-over design control)
三. 盲法原则
研究对象、试验执行者和资料分析者中的一个、两个或三个都不知晓实验分组和接受处理措施情况。

单盲(single blind)双盲(double blind)三盲(triple blind)
四. 重复原则
重复(replication)是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察,提高试验的可靠性
广义的重复包括:
•整个试验的重复
•用多个试验单位进行重复
•同一试验单位的重复观察
第三节医学科研中的伦理道德规范
一. 医学伦理道德的基本原则
•行善原则(beneficence) 尊重原则(respect) 医生应尊重患者的自主权(autonomy), 知情同意权(informed consent) 保密和隐私原则(confidentiality and privacy) 公正原则(justice) 团结互助原则(solidarity)
二. 医学科研伦理道德的基本原则
•自愿参加原则对参加者无害的原则匿名和保密原则普遍性道德行为准则特殊道德行为准则
三、几个重要的伦理管理文件
• 赫尔辛基宣言
• 人类遗传资源管理暂行办法
• 药物临床试验质量管理规范
• 涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）
<<卫生部涉及人体的生物医学研究伦理审查办法>>
(1998年) 共10篇30款. 其中有4项与伦理道德有关的禁止项目:
•禁止与人体无性繁殖有关的实验研究
•禁止利用人胚胎及流产胎儿的研究
•禁止与国外交换流产胎儿及其脏器
•禁止买卖人体细胞
第三章临床流行病学测量指标
一. 测量指标的类型：
主观指标客观指标
定量指标定性指标
二. 描述测量指标的术语：
定量指标：均数、中位数、标准差、变异系数等
定性指标：率、构成比、相对比
三. 常用的几个测量指标
1. 发病率（incidence rate）指一定时期内，特定人群中发生某病新病例的频率。

某病发病率＝某年(期)某人群中发生某病新病例数/ 同年(期)暴露人口数
**计算发病率应注意：观察时间、发病时间、暴露人口数、单位
暴露人口必须符合两个条件：①必须是观察时间内观察地区内的人群；②必须有患所要观察的疾病的可能。

正在患病或因曾经患病或接受了预防接种而在观察期内肯定不会再患该病的人不能算作暴露人口。

在研究女性疾病时，暴露人口只限于女性。

若可能患某病的人群不易明确界定（如高血压等），则以全人群作为暴露人群。

发病密度（incidence density, ID）
ID＝观察期间内新发病例数/ 该期间观察人年数
人年数：1人观察1年＝1人×1年＝1人年
2. 患病率（prevalence rate）指某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例。

患病率＝某时间内某病新旧病例数/ 该人群同期平均人口数
3. 死亡率（mortality rate）
死亡率＝某人群某年总死亡人数/ 该人群同年平均人口数
是测量人群死亡危险最常用的指标，也是国际间比较常用的指标。

4. 病死率(fatality rate)
病死率＝一定时间内因某病死亡人/ 同期确诊的某病病例数
反映疾病的严重程度，也可反映医疗水平和诊断能力
5. 生存率(survival rate) 指观察开始至少到某时点仍处于存活状态的概率
生存率＝随访满n年尚存活的病例数/ 随访满n年的病例数
常用1年和5年生存率来反映疾病严重性和预后指标
6. 罹患率(attack rate)
罹患率与发病率一样是测量新发病例频率的指标，与发病率比较，其区别在于罹患率常用来衡量人群中在较短时间内新发病例的频率。

观察时间可以日、周、旬、月为单位，使用比较灵活，常用于疾病的流行或爆发时病因的调查。

罹患率＝观察期间新病例数/ 同期暴露人口数
7. 相对危险度（relative risk, RR）
优势比(比值比)（odds ratio, OR）
RR=暴露组发病率/ 非暴露组发病率
OR= 病例组中暴露人数/ 非暴露人数// 对照组中暴露人数/ 非暴露人数
AR＝暴露组发病率－非暴露组发病率
效应的估计--队列研究
相对危险度（RR）, 也叫率比（rates ratio）
暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。

病例对照研究
OR= A/B//C/D=AD / BC
第五、六、七章临床流行病学的研究设计类型( 临床流行病学研究方法)
观察性研究
个案报道和病例分析
描述性研究现况调查; 纵向研究; 生态学研究
分析性研究病例－对照研究; 队列研究
实验性研究
随机对照试验
交叉设计
序贯试验
第一节概述
一. 误差(error)和偏倚(bias)
⏹误差(error)是指研究的测得值和真实值之间的偏离，包括随机误差和系统误差两类。

⏹随机误差（random error）是由抽样而产生的误差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方
法予以估计或评价。

⏹系统误差（systematic error），又称偏倚（bias），发生在研究的设计、实施、分析、推断等各阶
段，可影响研究的有效性。

⏹偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，
它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。

⏹偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即使样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样（图1）。

偏倚的种类
选择偏倚（selection bias）
信息偏倚（information bias）
混杂偏倚（confounding bias）由混杂因素引起的。

混杂因素：既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素有关的因素
二. 样本含量估计
四个重要参数:
1. 检验水准(α): 第一类错误概率(即拒绝了实际上成立的H0 )
α越小,需要的样本量越大,双侧检验比单侧检验需要的多
2. 检验效能(1-β):
β为第二类错误概率(即不拒绝实际上不成立的H0 ), β值常是不知道的,但我们可以规
定1-β值.常取值1-β =0.9
1-β的意义: 当H1为真时,假设检验能按α水准发现它的能力,也叫把握度.
1-β越大需要样本量越大
3. 实验的精度,即允许误差(δ):
δ值可根据预实验或前人的研究结果确定
δ =μ1-μ2 或δ = π1-π2
δ越小,需要的样本量越多
4. 观察指标的总变异度, 即变量的标准差(σ)
指标的变异度越大,抽样误差越大,需要的样本量越多.
α, 1-β和δ需要根据专业要求,研究者自己规定;σ或π可根据资料或预实验用样本标准差或率来估计.
三. 调查表设计
调查表的设计:是调查目的的具体体现,是调查研究工作中最关键的也是最难的一环.
1. 调查表的内容:
(1) 说明部分: 主要说明调查的目的、意义、调查结果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢.
(2 ) 调查项目：
a. 基本信息
b. 人口学特征
c. 研究项目
(3) 核查项目: 与调查目的无关,是用于调查质量控制的
(4) 填写指导:
2. 问题的形式
(1) 封闭式问题: 对每一个问题给出备选答案,让被调查者按所给答案选择.
优点:易于回答,资料汇总简单,可以定量分析.
(2) 开放式问题: 对问题答案不加任何限制,被调查者自由回答.
适用于事先难以确定回答范围或答案很多的,及预调查等.
例1.吸毒者生存质量测定量表
各位朋友:
首先对您深受吸毒之苦表示深深地同情,同时对您戒毒的决心表示钦佩.作为医生,我们愿意尽最大努力使您解除痛苦,当然这也需要您的积极配合.下面的生存质量测定就是为了从整体上了解您的身体状况,从而方便医生采取适宜的治疗和戒断措施.生存质量测定是目前国际上最流行的新方法, 就象护士用体温计不断地测量您的体温一样,医生通过量表不断地测量您的生存质量即可了解您的总体健康状况,希望您支持与配合!
请先填您的一些基本情况,然后仔细阅读每一条目,根据最近一星期内您的实际情况或感觉(有无及轻重程度),在5个方格中选择一格.
姓名(或编号) 性别填表日期填表次数
1.您感觉到自己精力下降,活动减慢吗?
1 没有
2 很轻
3 中等
4 较重
5 严重
2. 您食欲怎么样?
1 很差
2 差
3 不好也不差
4 好
5 很好
3.您睡眠怎么样?
1 很差
2 差
3 不好也不差
4 好
5 很好
谢谢您的支持与配合!
例2 吸毒者吸毒情况及社会影响因素调查表
填表指导: 本调查是为了配合您的生存质量测定,进一步了解您吸毒的情况而设立的.不记名,请填写真实情况.
一．一般情况
1. 性别: 男女
2. 文化程度
①文盲②小学③中学④高中⑤大专以上
二. 吸毒情况
7. 您第一次吸毒是何时? 年月
9. 主要用药方式
①静脉注射②鼻吸③香烟吸④烟枪吸⑤口服
⑥其它
三. 家庭因素
30. 家庭教育方式
①说服教育②责骂③打骂④放任自流⑤其它
3. 调查表中问题设计的一般原则
(1) 避免专业术语
(2) 避免语义模糊、笼统: 您经常锻炼身体吗？
(3) 避免复合性或双重问题: 您吸烟喝酒吗?
(4) 避免诱导性问题
(5) 问题要适合全部调查对象
(6) 问题的安排顺序要先一般后特殊,先易后难,敏感问题放最后
(7) 伦理问题: 知情同意(informed consent) 隐私(privacy)
第二节描述性研究
现况调查（cross sectional study）也称横断面调查、现患调查
1. 目的和用途
⏹描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索
⏹考核防治措施的效果
⏹了解人群健康水平
⏹用于疾病监测
2. 特点
⏹一种患病率的调查，一般不能反映发病情况
⏹提供的是病因线索
3. 类型
普查； 抽样调查； 随机化抽样方法
⏹ 简单随机抽样 ⏹ 系统抽样 ⏹ 分层抽样 ⏹ 整群抽样 ⏹ 分级抽样 4. 样本含量估计
决定现况研究(抽样调查)的样本大小的因素,主要包括:
(1) 预期现患率(P)
(2) 调查精确性, 即允许误差(δ) (3) 显著性水准(一类错误概率α) n=PQ/S2 =t2PQ/d2 (S=d/t) 当d=0.1P n =400*Q/P 当d=0.15P n =178*Q/P
此公式适用于二项分布，阳性率在5%以上，最好在20%以下，超过此范围不适用，如果阳性率太低，则用poisson 分布期望值可信限表
单纯随机抽样和系统抽样的样本含量估计 对均数做抽样调查：N=(u ασ/δ)2
()2
⎥⎦
⎤⎢⎣⎡+=δβαs u u n
对率做抽样调查：N=(u α2pq)/δ2
()()()
2
212
12p p p p u u n --+=βα P=(p1+p2)/2
5. 常见偏倚及控制
⏹ 无应答偏倚
⏹ 回忆偏倚和报告偏倚 ⏹ 测量偏倚 ⏹ 调查员偏倚 ⏹ 观察者偏倚
第三节 分析性研究 病例-对照研究 Case-control study 实例
美国波士顿Vincent 纪念医院妇产科医师 Herbst 注意到1966-1969年, 共发现7例15-22岁的病人患有阴道腺癌。

1966年以前该院从未发现此类病人。

而通常仅有2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%，且很少发生于50岁以下的妇女。

想到的因素的调查：
✓ 阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。

✓ 性生活史：１人结婚，其他人否认性交史。

✓ 服药：均否认服过避孕药。

一.基本原理
选择患有特定疾病的人群作为病例组，以不患有该病但具有可比性的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。

调查方向：收集回顾性资料
病例组：患有所研究疾病的人群 对照组：未患有所研究疾病的人群
暴露：指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征。

（如吸烟、接触粉尘、肥胖......） 二. 病例对照研究的基本特点
❖ 1 属于观察法，不施加干预 ❖ 2 设立对照
❖ 3 疾病与暴露的因果顺序是由果到因
❖ 4 只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，不能作因果关系的最终结论 三. 病例对照研究的用途
1. 探索疾病的可疑危险因素
在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体内外环境因素中的可疑危险因素。

2.检验病因假说
经过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。

3. 提供进一步研究的线索 四. 病例对照研究的类型
❖ 按照研究目的划分：
探索性病例对照研究（用途1） 检验性病例对照研究（用途2）
❖ 按照匹配设计划分：
1.配比（matching ）: 对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同，目的是进行两组比较时排除匹配因
素的干扰，是一种限制手段。

如匹配年龄、性别等。

2. 非配比：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的对象。

对照数量≥病例组。

- 病例
对照
＋ -
人数 比较 a
c d
b
a/(a+c)
b/(b+d)
＋
五. 病例对照研究的实施 1. 明确目的
广泛探索危险因素 还是检验某个病因假设 2. 病例的来源和选择
⏹ 来源
⏹ 一个人群中的某病的全部病例
⏹ 一个人群中的某病病例的一个随机样本 ⏹ 一个或多个医院的某病病例
⏹ 选择
⏹ 诊断明确，诊断标准要标准、统一 ⏹ 新发病例 ⏹ 现患病例
3. 对照的来源和选择
⏹ 来源
⏹ 一个人群中未患病的全部个体 ⏹ 从一个人群中未患病个体中随机抽取 ⏹ 从住院病人中随机选取
⏹ 从病例的邻居中按照一定规则选取
⏹ 选择
⏹ 未患所研究疾病及相关疾病 ⏹ 按照事先规定条件选取
4. 样本含量估计 需要参数：
✓ 人群中暴露于该研究因素的比例，即对照组的暴露率（P0) ✓ 估计与该研究因素有关的相对危险度(RR)或暴露比值比(OR) ✓ 第一类错误概率（α） ✓ 第二类错误概率（β） (1) 成组设计：
2
012
1100)()2(P P q p q p pq N -+Z +Z =
βα
P1=(OR*P0/(1-P0+OR*P0) (2) 1:1配比设计
① 求出病例与对照暴露状态不一致的对子数（m ）
[]2
2
)5.0()1(2--Z +Z =
P P P m βα
P=OR/(1+OR)
② 再求调查所需总对子数（M ） M=m/Pe Pe=P0(1-P1)+P1(1-P0) 5. 暴露的测量
❖ 因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。

❖ 因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级）
❖ 因素的收集：病例组与对照组的调查项目相同。

最好有记录或材料作依据。

客观指标更好。

6. 资料收集方法
（1）询问:包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。

（2）查阅记录:包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。

（3）测量:包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。

（4）现场观察:根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。

7.资料的分析
(1) 成组资料分析 卡方检验:
计算比值比(Odds Ratio):
OR 值的95％可信区间＝⎪
⎭
⎫ ⎝
⎛±296
.11χOR
OR 的含义：
⏹ 暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。

OR>1：暴露因素的存在使疾病危险度增加，为正关联； OR<1：暴露因素的存在使疾病危险度减少，为负关联； OR=1：无关联。

例：
表表 病例对照研究资料整理表
暴露
病例组
对照组
合计 有 a b a+b 无 c d c+d 合计
a+c
b+d
a+b+c+d
22
1010
()ad bc N n n m m χ-=
a ad c
OR b bc
d
=
∴=
χ2=7.70
95%CI: 1.26~3.84
(2) 配比资料(1:1)资料的分析
配比资料(1:1)资料的分析
卡方检验:)
()(2
2
c b c b +-=
χ
比值比(odds ratio): OR=c/b
OR 值的95％可信区间＝⎪
⎭
⎫ ⎝
⎛±296.11χOR
六.病例对照研究中的偏倚及其防止
❖ 选择偏倚
❖ 入院率偏倚； 现患偏倚
❖ 信息偏倚
❖ 回忆偏倚； 调查偏倚
❖ 混杂偏倚 ❖ 选择偏倚的控制
❖ 从多个医院或人群中选择病例； 选择新发病例
❖ 信息偏倚的控制
❖ 采用病人作为对照； 调查员培训
❖ 混杂偏倚的控制
❖ 分层分析； 多因素分析
七.病例对照研究方法的优缺点
优点
➢适用于罕见病的研究；
➢对于慢性病可以较快地评估危险因素；
➢省时、省力、省人力；
➢既可检验较明确的病因假设，又可探索不明确的因素
局限性：
➢不适用于暴露比例很低的因素，因为需要样本量太大；
➢难以避免选择偏性；
➢难以避免回忆偏性；
➢混杂的影响较难控制；
➢暴露与疾病的时间先后，有时难以判断
八.实例
⏹Vincent Memorial Hospital, Dr.Herbst et al.
⏹1966-1969年, 该院发现7个15-20岁的病人患有阴道腺癌。

1966年以前该院从未发现此类病人。

而通常仅有2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%，且很少发生于50岁以下的妇女。

⏹想到的因素的调查：
⏹阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。

⏹性生活史：１人结婚，其他人否认性交史。

⏹服药：均否认服过避孕药。

⏹采用病例对照研究的方法：
⏹病例组：病人（7+1）及其母亲
⏹对照组：按1:4匹配的对照者及其母亲
⏹匹配要求：同病房出生，时间≤５天，离病人出生时间最近。

⏹统一调查员、调查表，资料用x２和配对t检验分析。

⏹结果:在比较的诸多因素中有三个因素有显著性差别,母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗与发
病的关联非常显著(P<0.00001),其它两个因素是母亲以前流产史和此次怀孕阴道出血史.
队列研究Cohort study
一. 原理
队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。

二. 特点
属于观察法，不施加干预
设立对照
由因到果；前瞻性
确证暴露与疾病的因果关系，能计算发病率
三. 研究类型
前瞻性队列研究
历史性队列研究
双向性队列研究。