《中国药典》2020年版第四部通用技术要求主要特点和增修订内容

《中国药典》2020年版第四部通⽤技术要求主要特点和增修订内容
主要特点和增修订内容
2.1制剂通则论述框架和技术要求进⼀步完善
2.1.1系统修订制剂通则整体框架
0100制剂通则旨在通过对药物制剂的总体论述来指导医药⼯作者对不同剂型、亚剂型进⾏合理的应⽤。

《中国药典》2015年版制剂通则是《中国药典》2010年版中药、化学药和⽣物制品制剂通则的简单整合，缺少关键考察项的汇总和归纳。

为进⼀步引导⽣产企业全⾯关注制剂⽣产质量控制和整体要求，对0100制剂通则进⾏修订，主要修改包括两个⽅⾯：⾸先完善了叙述结构。

从药物制剂制备的原则“安全、有效、可控、依从性”的⾓度出发，增加对剂量单位均匀性、稳定性、安全性与有效性、剂型与给药途径、包装与贮藏和标签与说明书等部分的分论述；强调中药制剂在整个⽣产过程中的关键质量属性，关注每个关键环节的量值传递规律。

其次，完善了具体内容。

提出剂量单位均匀性的要求，保障制剂⽣产质量的批间和批内药物含量等的⼀致性，体现制剂全过程控制的理念；在稳定性中提出复检期概念，促进⽣产企业根据产品⾃⾝的稳定性特性进⾏前瞻性的质量考察；在安全性与有效性中提出“通过⼈体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能最终获得上市与临床应⽤”，提⽰上市制剂的处⽅和⼯艺不得随意变更。

2.1.2系统修订各制剂通则的框架和表述
《中国药典》2020年版制剂通则统⼀了各剂型论述框架及主要制备技术的简单论述。

除0110糊剂及0186膏剂外，其他36个剂型均不同程度修订了体例格式。

为进⼀步统⼀⽬前各剂型的表述问题，规范统⼀“⽣产与贮藏期间应符合下列规定”项下内容，按照原辅料→⼯艺与技术→质量与控制→包装与使⽤→贮存与运输等五⽅⾯的技术要点，着重补充⼤多数剂型缺少的⼯艺与技术⽅⾯的阐述。

增加特殊亚剂型临床使⽤关注点，如泡腾⽚不得直接吞服等，指导临床合理⽤药。

2.1.3收载和整合临床成熟剂型和亚剂型
收载和整合临床成熟剂型和亚剂型，体现《中国药典》的先进性和对我国临床成熟新制剂技术的⽀持。

0107栓剂中增加了阴道⽤膨胀栓亚剂型，根据阴道膨胀栓兼有传统栓也有⾃⾝可膨胀性的属性，增加膨胀值的检验⽅法。

根据吸⼊制剂发展趋势，进⼀步明确相关剂型的定义和归属范围，对“s o f t m i s t”吸⼊制剂新类型，在0111吸⼊制剂中新增“吸⼊喷雾剂”⼀节。

整合《中国药典》2015年版0112喷雾剂及0113⽓雾剂通则中的相关内容，将其从“供雾化器⽤的液体制剂”⼦分类中移出，归类于独⽴的⼦分类“吸⼊喷雾剂”，并将“供雾化器⽤的液体制剂”改为“吸⼊液体制剂”。

2.1.4增修订制剂安全性及有效性指标
注射剂直接通过注⼊⼈体发挥药效，是风险最⾼的剂型之⼀。

为进⼀步提⾼注射剂的质量控制要求，《中国药典》2020年版注射液增加了配制后的质控要求，即“注射⽤⽆菌粉末配制成注射液
后应符合注射剂的要求”和“注射⽤浓溶液稀释后应符合注射剂的要求”，提⽰企业应关注注射⽤⽆菌粉末和注射⽤浓溶液配制成注射液时的质量控制。

吸⼊制剂在使⽤时从装置中释放出来的剂量即为递送剂量，是⽬前标⽰的剂量（释放剂量）减去装置中的残留量，为直接进⼊患者⼝部的药量，与医⽣的临床⽤药依据及患者的实际使⽤疗效息息相关。

为进⼀步保障吸⼊制剂临床使⽤的疗效，《中国药典》2020年版吸⼊制剂通则中明确要求在产品说明书和/或标签中规格项下增加递送剂量的标⽰。

同时，为⽅便理解，分别叙述吸⼊⽓雾剂、吸⼊喷雾剂、吸⼊⽓雾剂（贮库型、囊型和泡囊型）说明书应标明项，即：吸⼊粉雾剂说明书应标明：（1）总揿次，（2）每揿主药含量及递送剂量，（3）临床最⼩推荐剂量的揿次；吸⼊喷雾剂说明书应标明：（1）总喷次，（2）递送剂量，（3）临床最⼩推荐剂量的喷次，（4）如有抑菌剂，应标明名称；贮库型吸⼊粉雾剂说明书应标明：（1）总吸次，（2）递送剂量，（3）临床最⼩推荐剂量的吸次。

胶囊型和泡囊型吸⼊粉雾剂说明书应标明：（1）每粒胶囊或泡囊中药物含量及递送剂量，（2）临床最⼩推荐剂量的吸次，（3）胶囊应置于吸⼊装置中吸⼊，⽽⾮吞服。

透⽪贴剂的临床使⽤具有不完全释药、药物残留于制剂中的量较⼤等特点，其规格标⽰、技术研究要求等⽅⾯不同于其他剂型的制剂。

⽬前国内已上市透⽪贴剂规格的标⽰⽅式不统⼀，存在临床⽤药差错的风险。

因此，在《中国药典》2020年版贴剂项下引⼊释药速率概念，增加“透⽪贴剂应在标签和/或说明书中注明贴剂总的作⽤
时间及释药速率，每贴所含药物剂量及药物释放的有效⾯积；当⽆法标注释药速率时，应标明每贴所含药物剂量、总的作⽤时间及药物释放的有效⾯积”相关内容。

2.1.5修订制剂通则相关指导原则
修订9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则。

原料药物与制剂稳定性研究是药物质量可控、安全有效的重要基础研究内容，是药物市场竞争的重要影响因素之⼀，也是药物制剂技术创新的重要领域之⼀。

稳定性研究的主要⽬的是提供原料药与制剂在各种环境因素（如温度、湿度和光照等）条件影响下，其质量随时间变化的规律，并依此为药品的⽣产、包装、贮存、运输以及制定有效期提供科学依据。

各国药典和各国药品审评审批部门对稳定性研究内容均有详细的指导和规定。

《中国药典》2020年版对9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则进⾏修订，强调制剂⽣产期间仍需关注产品后期稳定性考察和质量控制，进⼀步落实产品全⽣命周期管理理念。

提出了制剂质量显著变化的定义[（1）采⽤⽣物或免疫法测定时效价不符合规
定；（2）任何降解产物超过标准限度要求；（3）外观、物理常数、功能试验（如颜⾊、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）不符合标准要求。

然⽽，⼀些物理性能（如栓剂的变软、霜剂的熔化等）的变化可能会在加速试验条件下出现；（4）对于某些剂型，p H值不符合规定；（5）12个制剂单位的溶出度不符合标准的规定]，指导企业关注各制剂的关键质量属性。

此外，明确温度敏感药品运输的关注点，在该类药品流通过程中应
采⽤适当防范措施保证药品质量。

对缓控释制剂、微粒制剂、吸⼊制剂等特殊制剂，列出其稳定性重点考察项⽬，指导⽣产企业持续关注各制剂的关键质量属性。

修订9013缓释、控释和迟释制剂指导原则。

对该指导原则的框架进⾏重新编排，分为概述、制备、评价三部分内容，同时提⾼了制剂研发的技术要求。

2.2成熟分析技术的应⽤进⼀步扩⼤，安全性控制要求与国际标准进⼀步协调
2.2.1新增先进成熟分析技术
新增0451 X射线荧光光谱法（X R F）。

X R F可对中药、原料药、辅料、药包材、制剂中的元素进⾏定性和定量分析，具有准确度⾼、精密度好、分析范围⼴、操作简单快捷、样品⽆损等优势[9]。

美国药典（U S P）、欧洲药典（E P）、英国药典（B P）均已收载X R F 作为法定⽅法使⽤[10-12]。

参照各国药典及国内使⽤的实际情况，增订《中国药典》X R F标准，制定供试品的制备、仪器的校正和检定、测定法⼀般要求，规范和指导X R F在药品质量控制中的应⽤。

新增1001聚合酶链式反应法（P C R）、9107 D N A测序技术指导原则。

核酸检测技术主要⽤于动植物类药材、动物源性原材料与辅料、微⽣物、⽣物制品⽣产检定⽤菌毒种、动物细胞基质等的鉴定，具有⾼特异性、⾼灵敏度、⾼效率和⾼准确性，对检测样品要求低、操作简便。

增订PC R标准，制定仪器、P C R体系、⽅法适⽤性试验、测定法⼀般要求，制定D N A测序技术涉及的测序模板制备、
D N A测序⽅法、结果分析和结果判定的要求，为药品⽣产和检验过程中的准确可靠鉴定及临床⽤药安全提供保障。

2.2.2在原有检测⽅法项下新增灵敏度更好、专属性更强、准确性更⾼的⽅法
0931溶出度与释放度测定法项下增订流池法和往复筒法。

依照
I C H Q4B附件7溶出度测定法流池法、U S P和E P溶出度测定法往复筒法[11,13]中相关的仪器参数和技术要求，以及⽬前市售溶出度流池法、往复筒法测定仪的规格参数，通过对制药企业、研发机构、仪器⼚商等的调研，并结合复⽅酮康唑乳膏、碳酸锂缓释⽚等具体品种释放度⽅法的研究结果，兼顾国内实际应⽤和国际接轨两⽅⾯，制定《中国药典》四部溶出度与释放度测定法第六法流池法和第七法往复筒法仪器装置、测定法、结果判定等要求。

0601相对密度测定法项下增订第三法振荡型密度计法。

⽬前振荡型密度计法测定密度的技术⼿段已经成熟，商品化仪器已经能够满⾜准确测定的需求。

与传统⽐重法相⽐，振荡型密度计法具有精确度⾼、耗样量少、测量速度快、便于恒温控制等优势。

参照各国药典和国内使⽤实际情况，对仪器的⼀般要求和测定法等进⾏规定[11]。

0722维⽣素D 测定法项下增订第四法柱切换法。

采⽤正⼰烷溶解样品后直接进样及⼆次切换的正相⾊谱⽅法，实现维⽣素D滴剂、维⽣素A D滴剂和鱼肝油中微量脂溶性的前维⽣素D3和维⽣素D3与⼤量脂溶性的各种脂肪油的分离，建⽴简便、快速、准确的含量测定⽅法。

将原有的繁琐操作简化，缩短检测时间，⼤幅减少⼈⼯操作，降低⼈
增订固体核磁共振波谱法实现对晶型物质状态的鉴别9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原
则
2.2.3增修订药⽤辅料功能性指标检查法
药⽤辅料的功能性相关指标（FR C s）是对辅料功能性和制剂性
能具有重要影响的物理化学性质。

⽐表⾯积、固体密度、堆密度和
振实密度是粉体材料表⾯特性的重要表征参数，也是粉体药⽤辅料
的重要功能性指标。

《中国药典》2020年版新增0991⽐表⾯积测
定法、0992固体密度测定法、0993堆密度和振实密度测定法。

参
照欧美⽇药典讨论组（P D G）协调案、国标（G B/T19587-2004）[11,14]，
给出了⽐表⾯积、固体密度的基本定义和术语，并根据国内使⽤实
际情况，对仪器装置和测定法等进⾏规定。

堆密度和振实密度常⽤
于计算粉体的豪斯纳（H a u s n e r）指数和压缩指数，参照I C H Q4B
附件13堆密度与振实密度测定法[15]，制定《中国药典》堆密度和
振实密度测定法固定质量法、体积计法和固定体积法，以及粉末压
缩性指数和豪斯纳⽐率计算公式。

为固体制剂的处⽅、⼯艺研究，
药⽤辅料的选择提供了更多研究⽅法技术储备。

2.2.4强化分析⽅法适⽤性要求的制定，确保药典⽅法的适⽤性和
分析结果的可靠性
新增9099分析⽅法确认、9100分析⽅法转移指导原则。

在对
U S P、美国分析化学家协会（A O A C）分析⽅法确认、转移的技术
⽂件研究的基础上[10]，结合我国的实际⼯作情况，对⽅法确认、转移的概念进⾏解析，对确认过程和要求进⾏说明，提出药品分析⽅法转移的步骤，为药品检验⼯作者和质量控制⼈员提供指导性强和操作性强的技术参考。

修订9101分析⽅法验证指导原则，删除校正因⼦相关内容，修订准确度、精密度可接受范围表[10]，基本与I C H Q2、A O A C等指导原则保持⼀致[16]。

针对分析⼯作中可能遇到的实际问题，对部分通⽤⽅法进⾏了修订完善，对实际应⽤更具指导意义（表3）。

2.2.5稳步推进体外⽅法替代体内⽣物测定⽅法
1208肝素⽣物测定法新增抗Ⅱa因⼦/抗X a因⼦效价测定法、1213硫酸鱼精蛋⽩测定法新增肝素结合⼒滴定法，以体外⽅法替代体内⽣物测定⽅法，以仪器测定判定终点，提⾼了检测⽅法的客观性、精密度。

《中国药典》2015年版收载的兔全⾎法、⾎浆复钙法、活化部分凝⾎活酶时间（A PT T）法均为凝⾎时间测定法，前两法需要使⽤实验动物，且⽅法操作复杂，主观因素多，实验误差⼤。

《中国药典》2020年版新增肝素⽣物测定法抗Ⅱa因⼦/抗X a因⼦效价测定法，利⽤肝素和抗凝⾎酶结合形成的复合物对Ⅱa 因⼦/X a因⼦的抑制作⽤，引起过剩因⼦与⽣⾊底物反应显⾊的原理，测定肝素效价；新增硫酸鱼精蛋⽩测定法肝素结合⼒滴定法，利⽤硫酸鱼精蛋⽩与肝素结合形成的稳定复合物具有乳状液的特性，检测其吸光度的突变作为实验终点，测定效价。

两种⽅法结果客观、准确、可靠，符合实验动物的减少、优化、替代（3R）原则。

2.2.7提⾼杂质控制要求与国际通⽤技术要求的协调统⼀性
修订0861残留溶剂检查法，限度与IC H Q3C指导原则保持⼀致[17]。

异丙基苯、甲基异丁基酮从第三类溶剂修订为第⼆类溶剂，
限度分别为0.007%和0.45%，增加三⼄胺为第三类溶剂。

增订各残留溶剂在中等极性⾊谱系统中的校正相对保留时间值，与⽬前收载的极性⾊谱系统和⾮极性⾊谱系统互补，实现对全部残留溶剂的正确分析。

修订9102药品杂质分析指导原则中杂质分类的表述，引⼊I C H Q3A、Q3B中的药品杂质报告、鉴定和确证阈值表格及决策树[18-19]，对杂质的鉴定与限定进⾏直观判断。

新增9306遗传毒性杂质控制指导原则，参考I C H M7指导原则，增订总则、危害评估⽅法、可接受摄⼊量的计算⽅法和限制制定⽅法。

2.3微⽣物控制体系进⼀步完善
2.3.1提出中药饮⽚污染微⽣物控制⽅案
新增1108中药饮⽚微⽣物限度检查法。

以中药饮⽚微⽣物限度标准的制定为突破⼝，对不同⽤途的中药，制定控制微⽣物污染的策略与⽅法。

相较于按照⽣产质量管理规范（G MP）⽣产的药品，中药饮⽚微⽣物具有污染数量更⼤、类群更多、污染不均匀等特性，微⽣物限度检查⽅法有其特殊性。

根据中药饮⽚的污染特性，该⽅法微⽣物计数项⽬包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数，耐热菌数；控制菌检查项⽬包括耐胆盐⾰兰阴性菌计数，⼤肠埃希菌、沙门菌。

规定了检验量、供试液制备⽅法、计数⽅法适⽤性试验，容许更⼤的不确定因素⽤于结果判断。

2.3.2强化全过程控制和关键性技术要求
推动药品微⽣物实验室从简单的终产品检验向风险调查、风险评估、风险管理⽅向转变，加强全过程控制保障的理念。

在结合
我
国医药产业的发展阶段和技术进步⽅向的基础上，进⼀步明确和细化检查⽅法的通⽤性和规范性要求，如1101⽆菌检查法中明确环境监控范围、培养基的保存和使⽤时限、菌种保存和使⽤中的规定、培养基灵敏度试验的培养时间、⽆菌检查法的关键操作步骤、检验数量（⼀次试验所⽤供试品最⼩包装容器的数量）和检验量（供试品每个最⼩包装接种⾄每份培养基的最⼩量）、培养及观察的相关要求；1105⾮⽆菌产品微⽣物限度检查：微⽣物计数法规范了⽓雾剂供试品制备⽅式，增订⼩剂量、低含量、⼩批量样品的检验量；1107⾮⽆菌药品微⽣物限度标准修订半固体制剂的微⽣物限度标准，与液体制剂⼀样应从严控制。

新增9207灭菌⽤⽣物指⽰剂指导原则和9208⽣物指⽰剂耐受性检查法指导原则，弥补了中国药典在⽣物指⽰剂⽅⾯的不⾜，规范了灭菌⽣物指⽰剂的质量控制，强调了药品⽣产过程中的微⽣物监控。

修订9203药品微⽣物实验室质量管理指导原则，细化和完善管理要素，进⼀步增强药品微⽣物实验室质量管理的能⼒和⽔平。

重点完善了灭菌法和9206⽆菌检查⽤隔离系统验证和应⽤指导原则，更好地服务于药品⽣产⼯艺过程中重点操作环节的过程控制。

在充分调研国内企业⽣产现状的基础上，对灭菌法具体技术内容进⾏修订，补充完善了灭菌⽅法的原理、技术要点及相关要求，增订新的灭菌⽅法，更好地指导和规范国内⽆菌药品灭菌/除菌⽣产⼯艺，保障⽆菌药品的⽆菌保证⽔平符合要求；规范了隔离系统的总体架构，引⼊设计确认、安装确认、运⾏确认、性能确认（4Q）验证体系，完善⽆菌检查相关的
应⽤验证项⽬和⽆菌检查结果的解释，增订⽇常使⽤规范、维护和周期性回顾等应⽤内容。

2.3.3引⼊微⽣物检验新技术
《中国药典》2020版扩⼤了分⼦⽣物学技术在药品微⽣物检测中的应⽤，新增1021细菌D N A特征序列鉴定法。

将测得的细菌16S r R N A基因特征序列与经验证的专业数据库进⾏⽐对，实现细菌的⽣物学鉴定。

该⽅法包括实验环境和仪器的⼀般要求、试剂及其制备⽅法、⽅法适⽤性试验和待检菌的测定。