阿司匹林在缺血性脑血管疾病治疗中的应用

阿司匹林在缺血性脑血管疾病治疗中的应用
【摘要】阿司匹林问世至今已有百余年的历史，开始主要用于止痛、退热、抗炎及抗风湿治疗。

20世纪7O年代发现阿司匹林在高危患者发生心肌梗死、缺血性脑血管病的一、二级预防中是一种有效的抗血小板药物阿司匹林是具有大量的循证医学证据和极佳的性价比的抗血小板药物，各国一致推荐为抗栓治疗的一线用药，被誉为“防治心脑血管事件的基石”。

虽然阿司匹林可以显著减低心肌梗死和缺血性心血管疾病的发生，但是，对阿司匹林不合理及过度的应用也会导致部分患者出现消化道出血或脑出血现象。

本文旨在阐述阿司匹林在缺血性脑血管疾病中防治中的作用机制、药理特性、安全性及合理应用做一综述。

【关键词】阿司匹林抗血小板缺血性脑血管疾病治疗药物合理用药
脑血管疾病是导致我国中老年人死亡的重要原因之一，其中又以缺血性脑血管病的发病率为最高。

缺血性脑血管病是指由于脑动脉的血流急性中断所致相应区域的脑组织缺血坏死,即脑梗死.，主要包括脑血栓形成、脑血管痉孪短暂脑缺血发作以及脑梗死等疾病，具有发病机制复杂、发病率高、致残、致死率高、复发率高等特点。

本文我们从缺血性脑血管疾病的发病机制、阿司匹林对其的作用机理及其合理应用三个方面进行阐述。

1.缺血性脑血管疾病的发病机理
目前公认的关于缺血性脑血管疾病的发病机制的学说包括能量耗竭、酸中毒，兴奋性氨基酸毒性作用，氧自由基损伤，炎性细胞因子损害，NO和NO合酶( NOS)的作用，凋亡调控基因的激活，细胞内钙离子超载等，这里我们简要介绍几种。

(1)能量耗竭、酸中毒
脑缺血后，最先受影响的是缺血脑组织的供血、供氧，这直接导致了缺血脑组织的能量耗竭，具体表现为:线粒体的能量代谢由有氧代谢转为无氧代谢，所需能量几乎全部来自葡萄糖的无氧酵解，最终产生大量乳酸，导致脑组织酸中毒。

(2)兴奋性氨基酸毒性作用
兴奋性氨基酸( excitatory amino acids , EAAs)是哺乳动物中枢神经系统中传递兴奋性信息的物质，同时又是神经毒素。

它通过与细胞膜上的受体结合而发挥其神经毒素作用，造成神经元的损伤。

由于缺血，脑组织的能量供给不足，导致EAAs大量释放及再摄取和灭活障碍。

(3)氧自由基损伤
正常机体内超氧化物歧化酶(son)、过氧化氢酶和过氧化物酶等可不断清除代谢过程中产生的自由基，使体内自由基水平保持相对稳定。

在缺血脑组织中，由于ATP合成减少，能量供应不足，使上述酶类无法发挥其正常作用，造成氧自由基蓄积。

过多的氧自由基可与含不饱和双键的膜脂发生脂质过氧化反应，使膜结构遭到破坏，影响膜的通透性，使离子转运、生物能的产生和细胞器的功能发生一系列病理生理改变，造成神经细胞、胶质细胞和血管内方细胞损伤.
(4)凋亡调控基因的激活
凋亡是缺血脑组织神经元死亡的重要方式，由促凋亡基因和抗凋亡基因等参与调控。

大脑短暂缺血后，缺血中心区域的神经细胞很快出现细胞坏死;但一般要经过1一2天的潜伏期，在其周边的神经细胞才出现延迟性退化。

目前已证明这种延迟性细胞退化就是细胞凋亡。

2．阿司匹林对缺血性脑血管病的作用机理抗血小板疗法是缺血性脑血管病治疗中的主要策略，研究证据最多。

阿司匹林是惟一经过循证医学证明有效并用于急性缺血性卒中的抗血小板药物。

2.1作用机理
阿司匹林是环氧化酶抑制剂中的代表药物，它是通过乙酸化环氧化酶一1(CoX一1)中529位丝氨酸的羟基不可逆地抑制该酶活性，阻碍花生四烯酸与385位酪氨酸活性位点结合，抑制TXA 的合成，从而阻止血小板聚集和释放反应。

阿司匹林的半衰期15～30min，血药浓度达到值峰时间l一3 h。

阿司
匹林起效快，服用阿司匹林肠济片后6h内，即可检测到血小板功能受抑制，1周后，血液中的血小板被完全抑制。

由于血小板缺乏细胞核，不能生成COX—l，当停用阿司匹林后。

新生的血小板重新进入血液循环，COX一1的活性才得以恢复。

一般血小板寿命为9～10 d，每天更新10％左有，停药5 d 后，血液中血小板功能可基本恢复。

阿司匹林也能抑制血管内皮细胞COX一1，但内皮细胞COX一1可再生：大剂量阿司匹林还能抑制血管内皮细胞PG合成酶，不利于抗血栓作用。

目前推荐阿司匹林抗血栓形成的剂量是“小剂量”，即不超过325 mg／d。

3．阿司匹林应用的安全用性及合理用药3.1 阿司匹林应用的安全性
应用阿司匹林的安全性已经得到大量
临床试验的证实。

1998年发表于美国医学会杂志的荟萃分析显示，正确使用阿司匹林的获益是风险的30一50倍。

2006年发表于AJM 的关于阿刊匹林严霞出血的荟萃分析显示，与安慰药相比，阿司匹林使每1 000人每年增加1．2例～卜消化道大出血和0．3例颅内出血，其增加的风险绝对值和驾车的风险类似。

ETDRS研究显示，糖尿病伴眼部血管病变者应用阿司匹林未增加眼部出血风险。

尽管阿司匹林可以安伞地应用于大多数患者，目在临床实践中，对于有出血性疾病、消化性溃疡、正接受华法林抗凝治疗以及严重肝功能不全等患者要慎用。

3.1.1阿司匹林的副作用及预防
阿司匹林不良反应比较公认者可分为两类：一类是与剂量有关，如使用大剂量阿司匹林可导致胃黏膜损害，头痛、耳鸣及听力下降等；一类是与剂量不相关，如过敏等。

方亚平等通过胃镜观察发现：每日服用阿司匹林50—150mg，6—9个月，胃镜下见胃黏膜红斑及出血，其次是点片状糜烂，严重者可发生比较浅的溃疡，直径在0．2～0．9cm，胃底黏膜损伤不明显。

肠溶阿司匹林在阿司匹林片外包以一层肠溶膜，其外膜主要由纤维素、硅或其他不活跃材料组成，能抵抗胃内酸性环境，在十二指肠内的碱性环境下才分解，因而避免胃黏膜损伤。

阿司匹林传统的用法是餐后服用，旨在通过食物的缓冲减少对胃肠道黏膜的直接损伤。

但肠溶阿司匹林抗酸而不耐碱，若在餐后服用，并不能体现肠溶片的优势。

因为，进餐后食物的缓冲使胃内酸性环境稀释，胃液酸碱度提高，药物易于溶解，药片与食物混合使药物在胃内停留时间长，也容易使肠黏膜破坏，增加了药物在胃内溶解的机会。

餐前服用，由于空腹胃内酸性环境强，药物不易溶解，空腹服用后胃排空速度快，在胃内停留时间短，因此可以减少对胃黏膜的损伤。

3.1．2 阿司匹林抵抗（AP）
“阿司匹林抵抗(AR)”是指服用阿司匹林后，仍有部分患者发生血栓栓塞事件或血小板功能试验（如抑制血小板聚集等)未达到预期效果，称“阿司匹林抵抗”现象。

尽管AR可致心脑血管事件发生的危险性增加，但目前阿司匹林仍不失为抗血小板聚集的良药。

AR定义的提出旨在提醒：在应用阿司匹林防治血管病过程中应注意发现和处理AR，以防出现无效服用阿司匹林并承担其不良反应的危险。

阿司匹林抵抗发生机制：
(1)与阿司匹林剂量不足有关．有研究发现患者可因增加阿司瓯林剂量而克服低剂量时的抵抗；
(2)与环氧化酶一2有关，Weber等发现环氧化酶一2在血小板中的表达程度因人而异，因此推测血小板几乎不被阿司匹林抑制的环氧化酶一2可能是引起阿司匹林抵抗的主要因素之一；
(3)血小板活化旁路途径，阿司匹林不能阻断花生四烯酸酯氧化酶代谢途径的作用。

阿司匹林抵抗发生率为5％一40％。

在稳定型冠心病患者阿司匹林抵抗发生率为6％一24％。

阿司匹林抵抗对策：
(1)阿司匹林抵抗的患者应考虑给予补充或替代的抗血栓治疗。

血小板ADP受体拮抗剂，氯吡格雷是一个合理的选择。

(2)服用阿司匹林的患者应避免同时使用布洛芬等非甾体类抗炎药。

3.2 阿司匹林防治缺血性脑血管病的合理用药措施
中国脑血管病防治指南建议：对于无禁忌证、未溶栓的缺血性卒中患者，应在发病后尽早(最好48 h内)开始使用阿司匹林，溶栓的患者应在溶栓24 h后使用阿司匹林，阿司匹林推荐剂量150—300 mg-d，2～4周后改为预防剂量，或阿司匹林和缓释双嘧达莫复合制剂(阿司匹林25 mg，双嘧达莫200 mg)，bid；大多数TIA患者首选阿司匹林治疗，推荐剂量为50～300 mg·d一1，也可使用阿司匹林和缓释双嘧达莫复合制剂(阿司匹林25 mg，舣嘧达莫200 mg)，bid，有条件者、高危人群或对阿司匹林不能耐受者可选用氯吡格雷75 mg·d；阿司匹林在缺血性脑血管病二级预防中的剂量为50～150 mg·d。

对阿司匹林过敏者，使用氯吡格雷治疗足合理的。

但是缺血性脑血管病的一级预防不推荐使用阿一J匹林以外的其他抗衄小板制剂，除非高危患者存在阿司匹林过敏、消化道溃疡出血或不能耐受阿刊匹林等特殊
情况。

阿司匹林与氯吡格雷联合应用增加出m危险。

MA TCH试验和CHARISMA试验评价阿司匹林和氯吡格雷联合应用的疗效并
未超过任一单药治疗。

对于缺血性卒中和TIA患者，不常规推荐阿司匹林与氯吡格雷联合治疗，除非有特殊的指征如冠状动脉支架或急性冠脉综合
征等"J。

抗血小板治疗及预防应本着个体化的原则。

抗血小板治疗和预防不能千篇一律，用药的尺度取决于危险因素的轻重度。

高血压患者应有效控制血压之后再服用阿
司匹林，用药期间血压控制的好坏十分关键，血压控制不佳者，应用阿司匹林不但无益，反而增加脑出血的风险。

腔隙性脑梗死患者的腩内小动脉存在着脑梗死和脑出血
两种卒中的病理基础。

腔隙性梗死、白质疏松、和皮层下微出血三者都是高血压脑小动脉病变的特征，都预兆有脑出m的危险。

因此在腔隙性腩梗死患者应用阿司匹林时，要注意患者的年龄、未控制的高血压、淀粉样m管病变、严莆白质病变、吸烟、阿司匹林剂量及MRI上嘭梯度回波所见的微出血等
重要脑出血的危险囚素，以减少腔隙性梗夕匕的脑出血。

应用阿司肛林期问出现消化道出血，合理的治疗是同时应用奥美拉唑等质子泉抑制药，小推荐换用氯吡格雷治疗。

4．结语
综上所述，阿司匹林作为抗栓治疗的一线用药，在缺血性脑血管病的防治中具有不可取代的地位和作用,只要严格把握适应证，落实临床合理用药，就能有效地降低脑血管病的发病率，并最大限度地避免不良反应的发生。

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