2018年7月肝药酶和药物相互作用---张晓红(1)

底物：环孢素、氟哌啶醇、阿立哌唑、利培酮、喹硫平、齐 拉西酮、TCAs、西酞普兰、舍曲林、去甲氟西汀、米氮平、 瑞波西汀、曲唑酮、丁螺环酮、 阿普唑仑、咪达唑仑、三 唑仑、Z-drug、他汀类（阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、 西立伐他汀）、钙离子通道拮抗剂（非洛地平、硝苯地平、 氨氯地平、维拉帕米）、抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮）、 蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦）
目标药
酶诱导剂
临床后果
环孢素
苯妥英、 卡马西平
环孢素浓度降低，导致移植物排斥
口服避孕药
利福平（2B6） 避孕失败
对乙酰氨基酚
长期嗜酒（2E1、 3A4）
低剂量也产生肝毒性
奥氮平
卡马西平 吸烟
奥氮平浓度降低，导致缺乏疗效
目标药
酶抑制剂
临床后果
氯氮平
红霉素
非洛地平 伊曲康唑 红霉素
可使氯氮平血药 浓度显著增加，诱 发癫痫，心脏毒性增加
肝药酶概念、分类、作用 CYP450 临床合并用药应考虑
药效学的相互作用 药代学的相互作用
底物代谢加快，作用减弱。
与其抑制剂合用时，底物代谢减慢，作用增强。
当药物是某个细胞色素P450酶的氟底西物汀时与米，帕同明都时经也
CYP2D6代谢，合用时可
可以认为他是这个酶的抑制剂。彼此互为竞争性抑制剂。
细胞色素P450酶的抑制剂不一奎定尼丁是是其已知底C物YP2。D6最
强的抑制剂，但本身却通 过CYP3A4代谢。
相加作用或协同作用
癸酸氟哌啶醇注射液+抗精神病药 癸酸氟奋乃静注射液+抗精神病药
相加作用或协同作用
氯氮平+卡马西平 氯氮平+碳酸锂 齐拉西酮+氯丙嗪 氨磺必利+舒必利/氟哌啶醇/氯丙嗪 SSRIs+MAOI 氯吡格雷+兰索拉唑
拮抗作用
抗精神病药+盐酸苯海索 苯二氮卓类药物+氟马西尼 吗啡+纳洛酮 有机磷农药+阿托品+解磷定 酒精中毒+50%葡萄糖+维生素B1、B6
转变为无活性代谢物 转变为另一活性药物 转变为活性更高的药物 转变为毒性代谢产物
使药物的代谢产物极性增加，水溶性加大，加速药物从体 内的排泄过程。
微粒体酶 • 肝细胞平滑内质网 • 肝药酶最主要的类型 • 起催化、氧化、还原、水
解和葡萄糖醛酸化反应。 • CYP450是主要的肝药酶 • 单加氧酶
可使非洛地平Cmax增加6倍 可使非洛地平Cmax增加2.5倍
喹硫平 辛伐他汀
酮康唑 红霉素
克拉霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮
喹硫平血药浓度显著增高，诱发体 位性低血压和心脏毒性
横纹肌溶解症，严重肾损害，肾衰 竭，导致死亡
个体差异是指人群中不同个体对同一剂量的同一药物所产生的不同反 应。
相加作用或协同作用
氯氮平+抗精神病药 抗精神病药+舍曲林 心境稳定剂+抗精神病药 丙戊酸盐+锂盐 丙戊酸盐/锂盐+苯二氮卓类 锂盐+拉莫三嗪 喹硫平+锂盐/丙戊酸盐
相加作用或协同作用
异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇（HRZE） 异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+链霉素（HRZES） 氨氯地平+缬沙坦 硝苯地平+美托洛尔 胰岛素+二甲双胍 二甲双胍+阿卡波糖 抗血小板药 + 他汀 +β 受体阻滞剂 +ACEI
酶抑制作用(enzyme inhibition)：能降低肝药酶的活性， 使一些药物代谢速率减慢，称为酶的抑制。能降低酶活性 的化学物质称为药酶诱导剂（Enzyme inhibitor）
酶诱导作用(enzyme induction)
长期饮酒：CYP2E1 烟草、西蓝花、花椰菜：CYP1A2 利福平：微粒体氧化酶 抗癫痫药：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑癫酮 螺内酯：CYP3A4 灰黄霉素：磷酸水解酶
酶抑制作用(enzyme inhibition)
抗抑郁药：氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、安非他酮 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑 抗菌药物：环丙沙星 、红霉素、克拉霉素、 抗心律失常药：奎尼丁 抗高血压药：维拉帕米、 抗癫痫药：丙戊酸盐 蛋白酶抑制剂：利托那韦、茚地那韦
抑制剂：蛋白酶抑制剂、甲硝唑、大环内酯类（克拉霉素、 泰利霉素、红霉素、、酮康唑、伊曲康唑、维拉帕米、奈法 唑酮、氟西汀、氟伏沙明、西咪替丁。
诱导剂：卡马西平、苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥、圣约翰 草、利福平、利福布丁、降糖药（吡格列酮、曲格列酮）。
当一个细胞色素P450酶的底物与其诱导剂合用时，
在结构基因外显子上的突 变将引起受体蛋白多态性， 受体的蛋白多态性就极有 可能对药物效应产生影响。
个体化给药的基因差异
研究个体化给药，应从基因差 异入手，分析患者对某些药物 的疗效反应与基因亚型之间的 相关性，通过基因和转运体检 测，实现“量体裁衣”，为特 定人群设计理想的个体化给药 方案，从而提高疗效、减少或 避免不良反应，实现真正意义 的药物个体化治疗。
非微体酶 • 肝细胞的细胞质和线粒体 • 其他组织中也存在 • 乙醇脱氢酶 • 乙醛脱氢酶 • 单胺氧化酶 • 双加氧酶 • 谷胱甘肽过氧化物酶
酶诱导作用(enzyme induction)：某些化学物质能提高 肝药酶的活性，使一些药物代谢速率加快，称为酶的诱导。 能提高酶活性的化学物质称为药酶诱导剂（Enzyme inducer）
分类：药物与药物、药物与食物或饮品、药物与疾病
药剂学
配伍禁忌
药动学 药效学
药物在吸收、分布、代谢和排泄 过程的任一环节受到影响，最终 使其在作用部位的浓度增加或减 少而引起药效的改变或产生AE。
药物作用于同一受体或不同 受体上，产生相加、增强、 或拮抗效应。
可同时 发生
细胞色素P450酶：主要的氧化酶系，其结构与血红蛋白 相似，有以Fe2+为中心的血红素，由于CO结合后的吸收
主峰在450nm处，故名P450酶系。
CYP酶系依次可分为家族、亚家族和酶个体3级。
CYP正体表示酶，CYP斜体表示相应的基因。
氨基酸序列有40%以上相同者划为同一家族，用 阿拉伯数字表示，CYP1，CYP2，
同一家族中CYP蛋白同源性≥55%被归入同一亚家 族，如CYP1A。
在同一亚家族中，根据酶被鉴定的先后顺序用阿拉 伯数字编序，用于区分不同的酶个体，CYP1A2
给药方案个体化是提高临床疗效的重要保证。 药品相关的基因多态性以及患者的基因差异，是导致个体差异的重要
原因。
人体肝内P450酶的组成差异是导致药物作用的个体差异的一个重要原因
受体是基因表达的产物， 在进化过程中呈现遗传 多态性是一种普遍现象。
个体化给药的基因差异
个体化给药的基因差异
基因多态性是指在一定数 量的人体发生在受体结构 基因或调解基因上的突变。
CYP1A2：约占肝脏总CYP酶的13%。 CYP2C9：约占肝脏总CYP酶的18%。 CYP2C19：迄今已发现5种突变基因。 CYP2D6：等位基因发生多种形式的突变。 CYP3A4：临床约有60%的药物通过CYP3A代谢，
成人肝脏主要表达是CYP3A4。
底物：奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇、阿米替林、氯米帕明、 米帕明、阿戈美拉汀、氟伏沙明、扑热息痛、咖啡因、华 法林
酶抑制作用(enzyme inhibition)
植物：圣约翰草、薄荷、蒲公英茶、洋甘菊茶 水果：西柚汁
概念：当两种或两种以上药物联合使用时，其中一种药物 会影响另一种药物的活性。
潜在影响因素：年龄、多药并用、遗传因素（P450同工 酶的差异性）、肝脏或肾脏疾病、重性疾病、药物的治疗 指数窄（地高辛）、量效曲线陡峭、肝功能饱和。
抑制剂：氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、奎尼丁、舍曲林、 度洛西汀。
诱导剂：格鲁米特
PM：poor metabolizer 易产生严谢慢于正常，需
适当减量
ＥＭ：extensive metabolizer ＵＭ：ultrarapid metabolizer
抑制剂：环丙沙星、氟伏沙明、维拉帕米、圣约翰草、咖 啡因、葡萄柚汁
诱导剂：烟碱、胰岛素、奥美拉唑、西兰花、芽甘蓝、花 椰菜、
底物：TCA、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、 度洛西汀、米安色林、米氮平、氟哌啶醇、奋乃静、氯丙 嗪、利培酮、伊潘立酮、美托洛尔、普萘洛尔、多奈哌齐、 托莫西汀、苯丙胺。
经过多种肝药酶代谢：CYP1A2，CYP2C19，CYP1A2， CYP2B6。
CYP2C19参与活性代谢产物中间代谢物2-氢-氯吡格雷的形 成。
抗血小板作用因CYP2C19基因型不同而又差异。
CYP2C191 等位基因与完整的功能代谢相对应。 CYP2C192、CYP2C193等位基因则功能缺失。 人种不同，CYP2C19 基因缺陷不同。
肝药酶的概念 肝药酶的作用 药物相互作用的概念 药物相互作用对疗效的影响
什么是肝药酶？
Hepatic Microsomal Enzymes 大多数药物在肝脏进行生物转化，因肝细胞平滑
内质网脂质内存在有微粒体混合功能酶系统，而 该系统能促进多种药物发生转化，故称肝药酶。
肝药酶在肝脏催化药物发生化学变化，改变原药物结构， 使原有药物：
正常的代谢功能
代谢快于正常功能
底物：NSAIDs、苯妥英、阿米替林、氟西汀 抑制剂：氟康唑、咪康唑、丙戊酸 诱导剂：利福平、司可巴比妥
底物：阿米替林、氯丙咪嗪、米帕明、西酞普兰、吗氯贝胺、 安非他酮、地西泮、奥美拉唑、普萘洛尔、苯妥英、苯巴比 妥、氯吡格雷
抑制剂：吗氯贝胺、氟伏沙明、氟西汀、氯霉素 诱导剂：卡马西平（非特定）