POCD的发病机制

POCD的发病机制
一、神经机制
（一）中枢胆碱能系统
胆碱能系统与学习记忆密切相关，乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是脑内广泛分布的调节型神经递质，支配全部大脑皮层和旧皮层，控制众多与各皮质区域有关的脑功能。

许多研究表明抗胆碱药物与POCD有关。

有研究发现大鼠使用东莨菪碱后出现认知功能障碍，表现出近于自然衰老的空间学习记忆障碍。

拟胆碱能药物可增强注意力和记忆力，改善Alzheimer患者的症状。

动物实验研究吸入异氟烷对东莨菪碱致空间认知障碍大鼠的脑内乙酰胆碱（Ach）系统的影响，发现大鼠海马毒蕈碱受体（muscarinic receptor，M-R）密度有短暂改变，活性增强，其机制可能是抑制中枢突触前Ach的释放和通过改变受体构象抑制海马CAI区的NMDA受体抑制Ach的释放。

中枢胆碱能系统在学习、记忆、注意力等认知功能调节起关键作用，目前只有年龄被公认为术后早期及长期认知功能障碍发生的确定性危险因素。

这也提示衰老所引起的中枢胆碱能系统退行性改变与术后认知功能障碍的发生可能有重要联系。

我们最近的研究证明，动物中枢胆碱能神经系统在手术后早期损伤是造成老年小鼠POCD的重要原因。

我们在该研究中首先应用成年
小鼠和老年小鼠行阑尾切除术，结果只有老年小鼠出现了POCD。

应用Western blot发现，胆碱乙酰转移酶明显减少了。

因此应用胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐能够预防老年小鼠出现POCD。

就此证明中枢胆碱能神经系统在手术后的损伤是造成POCD的重要原因。

Xie等的研究发现，老年小鼠手术后beta淀粉样蛋白增加了，从而提出beta淀粉样蛋白增加是造成老年小鼠POCD的重要原因。

（二）NMDA受体与海马突触长时程增强（LTP）
海马突触（hippocampal synaptic）在内外环境因素的影响下具有传递效能发生适应性变化的可塑性能力。

海马突触长时程增强（long-term PotentiationLTP）是突触传递效率持续性增强的表现，可能是学习记忆的分子基础。

研究证实LTP形成后，动物的学习能力明显增强。

相反，对LTP的抑制则会导致动物记忆过程出现障碍。

NMDA （N-甲基-D-门冬氨酸）受体通道复合体在LTP产生和维持过程中起重要作用，因此也对学习记忆功能至关重要。

麻醉药物通过抑制NMDA受体，阻断突触后胆碱能神经元的突触传递，抑制海马突触的长时程突触增强（LTP），易化突触长时程减弱（long-termpotentiation depression，LTD），影响学习和记忆，在POCD发生中具有重要意义。

氯胺酮是NMDA受体非竞争性拮抗剂，通过减少NMDA受体通道开放时间和频率，阻滞伤害性刺激引起的兴奋性传递，产生镇痛和麻醉作用。

阻断NMDA受体将降低突触可塑性，损害学习记忆功能。

长期
口服氯胺酮后可产生持久的间断记忆和语义记忆的损害。

Morgan等报道，氯胺酮滥用者其记忆会发生不可逆性损害。

动物实验证明氯胺酮能够促使大鼠部分区域神经细胞凋亡，对认知功能有短暂的抑制作用。

丙泊酚是目前临床最为常用的短效静脉麻醉药，能抑制NMDA受体通道活性，抑制脑内突触前膜谷氨酸的释放。

应用细胞外记录兴奋性突触后电位的方法和膜片钳技术从整体动物水平和脑水平研究了丙泊酚对长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）的影响，证实丙泊酚在易化LTD表达的同时，也抑制LTP的维持，提示这种影响可能导致POCD的产生。

谢玉波等研究丙泊酚对海马CA1区突触传递和可塑性的影响，认为丙泊酚对大鼠海马CA1区突触传递具有双重影响，出现抑制和兴奋两种效果，损害大鼠海马CA1区锥体神经元LTP的维持而易化LTD。

吸入麻醉药的相关研究发现七氟烷和地氟烷阻断突触后胆碱能神经元的突触传递及抑制LTP，影响学习和记忆。

而最近一项动物实验使用异氟烷对4～5月的雄鼠麻醉，但不给予手术操作，发现术后24小时异氟烷组较空白组学习能力有所提高，异氟烷引起选择性海马NMDA受体NR2B亚型功能受体增量调节，增强海马CA1区LTP作用，发生海马依赖性的认知功能改善。

二、非神经机制
（一）细胞因子介导的炎症反应
手术可以激活免疫系统，产生外周炎性反应。

大量临床研究表明，手术大小和创伤程度与围术期炎性反应程度相关，而手术大小与POCD 发病率密切相关，手术创伤引起的外周炎性反应可直接或间接激活中枢神经（CNS）胶质细胞产生炎性因子，引起中枢神经系统炎性反应，可能是导致POCD发生的重要因素。

有人发现C-反应蛋白与心血管疾病的老年患者认知功能相关。

许多动物实验发现手术操作可激活固有免疫系统，引起促炎因子表达增加，同时存在行为学异常。

老年鼠外周注射脂多糖后引起体内广泛炎症反应，脑内促炎因子（IL-6、IL-Iβ、TNF-0）增加，并有明显的行为异常和认知障碍的表现。

给大鼠麻醉下行脾切除术，在海马区域发现神经胶质激活作用和炎症的生化标志（IL-Iβ和TNF-α的mRNA），海马IL-Iβ水平显著增高，接受手术的大鼠学习记忆功能受损。

CNS炎性反应影响认知功能机制可能有：①炎性因子干扰神经活动，影响突触连接的功能；②小胶质细胞被活化后产生大量炎性因子诱发脑内炎症反应或直接损伤神经元，导致脑内发生自身免疫反应，能产生神经毒性并引起神经退行性变；③海马区高IL-Iβ可影响突触的可塑性，从而影响长时程增强电位（LTP），造成记忆和学习功能受损；TNF-α、IL-Iβ可刺激大脑内除神经元以外的其他细胞的肌动蛋白，造成肌动蛋白再生，引起神经退行性变。

（二）生化标志物
衰老所引起的中枢神经系统退行性和脑组织酶类的改变与术后
认知功能障碍的发生有着重要的联系。

1.神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）NSE 与s100β是糖酵解途径的关键酶，主要存在于神经元和神经内分泌细胞胞浆中。

当细胞损伤时从受损的神经元漏出通过血-脑屏障进入脑脊液和体循环，血液和脑脊液中NSE水平的升高与神经元损伤程度呈正相关，可用于反映脑损伤严重程度及预后。

S-100β蛋白是Ca2+结合蛋白中的成员，有S-100αβ、S-100
ββ两个亚型，主要存在于神经胶质细胞和施万细胞，在中枢神经系统主要影响神经胶质细胞的生长、增殖、分化，维持钙稳态，并对学习记忆等发挥一定作用。

当中枢神经系统细胞损伤S100蛋白从胞液中渗出通过血-脑屏障进入脑脊液和体循环，血液和脑脊液中S-100β蛋白水平也可反映脑损伤严重程度及预后。

有研究表明，体外循环术后血浆NSE和S-100β蛋白浓度增高，并认为NSE和S-100β蛋白与POCD的发生密切相关，可作为心脏手术后中枢神经系统损伤的早期血清标志物。

观察老年患者腹部手术后S100ββ蛋白指标，发生POCD患者术毕及术后48小时S100ββ蛋白出现增高，非POCD患者术后6小时S100ββ蛋白恢复至术前水平。

但Rasmussen等在老年腹部手术中研究没有发现NSE和S-100β与POCD有关。

可能是因为NSE除了在神经元表达外，在神经内分泌细胞中也有表达。

S-100β蛋白也存在中枢以外的细胞表达，主要在
血管内膜细胞、脂肪组织、肌肉组织和骨髓中，这些组织如果受到损伤，血清S-100β蛋白水平会明显升高。

如果麻醉手术对脑损害较轻微时，血清S-100β与NSE蛋白的表达会更多地受中枢神经以外细胞表达的影响，从而不能很好地反映脑损害。

2.β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD患者脑中老年斑的主要成分，Aβ沉积后，聚集为淀粉样斑块，引起神经元细胞毒性损伤及神经元纤维变性。

Aβ的增加或改变可能是AD病理过程的启动因素，Aβ的堆积可能是AD发病的关键。

有研究结果表明，吸入麻醉剂可以增加脑内Aβ含量和促进细胞凋亡。

Eckenhof等研究发现，异氟烷作用于神经胶质瘤细胞6h后A β寡聚化增强，同时细胞毒性也增强。

临床剂量的异氟烷增强AD患者神经胶质瘤细胞中β-淀粉样蛋白的聚集和细胞毒性，促进细胞凋亡。

异氟烷诱导β-淀粉样蛋白聚集和细胞凋亡可能是术后认知障碍的危险因素，并提示了澹妄和痴呆潜在的发病联系。

这些结果可能会影响到异氟烷在个别大脑内水平过高或有术后认知功能障碍风险加大的老年患者中的使用。

3.Tau蛋白Tau蛋白在神经系统中含量丰富，是微管相关蛋白（microtubule associated protein，MAP）中含量最高的一种，主要在神经元和轴突中表达。

正常成熟脑中，Tau蛋白是可溶性的，含2～3个磷酸化位点，可促进微管的形成，保持微管的稳定性，以保
证神经细胞胞体与轴突间营养物质运输的基础。

老年性痴呆和Tau蛋白改变有关，病理状态下Tau蛋白的可溶性发生了改变，特定位点发生磷酸化，超磷酸化的Tau蛋白不仅自身与微管蛋白的结合能力下降，还与微管蛋白竞争性地结合正常的微管相关蛋白，包括Tau、MAP1、MAP2等，从而使微管解聚，影响了轴浆的运输，造成神经元的变性，最终引起痴呆的发生。

Planel等研究发现麻醉和Tau蛋白变化有联系，其结果表明Tau 蛋白磷酸化并不是麻醉本身引起的，而是麻醉药介导的低温抑制了磷酸酶活性并继发Tau蛋白过度磷酸化，当体温恢复正常后Tau蛋白水平也恢复正常。

这可能是POCD发生的原因。

（三）载脂蛋白E基因（ApoE）
ApoE与胆固醇代谢有关，并参与中枢神经系统的正常生长、功
能维护和损伤后的修复过程。

目前研究最多的与POCD有关的基因是ApoE4。

ApoE基因与AD危险性相关，在术后早期谵妄中发挥重要作用。

研究发现在排除年龄、受教育的情况和性别等综合影响因素后整体认知功能的衰退与ApoE4等位基因相关。

有研究表明含有等位基因ApoE4的个体患老年性痴呆发病的危险性相对增加。

可见ApoE位点
表达增加与老年痴呆的发生有关，是老年痴呆发病年龄预测、诊断及判断预后的一个重要因素。

而认知功能障碍是痴呆的主要临床表现。

但ApoE4与POCD的相关性颇有争议。

一些学者认为ApoE4与POCD
显著相关，Abildstrom等研究了272个含有ApoE4基因亚型患者非心脏手术后认知状况，认为术后1周和术后3个月POCD与ApoE4有关。

在老年患者全髋人工关节置换术中的研究认为ApoE4等位基因与POCD的发病有关。

而在心肺转流术的老年患者的研究认为术后出现的认知功能损害与ApoE4无关。

研究认为在心脏旁路转流术中ApoE4与术后认知功能损害无关。

也有在非心脏手术中的研究认为ApoE4与术后认知功能损害无关。

ApoE与POCD的关系还有待进一步证明。

虽然目前对POCD已做了大量研究，但由于POCD并非单一的疾病，更可能是种多病因综合征，临床表现复杂多样，涉及机制也非常复杂，还存在众多未知领域，需要进一步的研究。