中药对机体的免疫促进和抑制作用-肿瘤学论文-临床医学论文-医学论文

中药对机体的免疫促进和抑制作用-肿瘤学论文-临床医学论文-医学论文
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恶性肿瘤是一大类严重威胁人类健康并危及人类生命的疾病。

近几年，人们发现中药有效成分之一的中药多糖具有很好的免疫调节抗肿瘤作用，在一定剂量范围内能够增强机体免疫功能或使紊乱的机体免疫状态恢复正常。

但是，恶性肿瘤患者大都存在免疫力低下以及免疫功能紊乱的现象。

对恶性肿瘤患者手术前后免疫功能的研究发现，手术打击可使机体免疫功能明显降低，且自然恢复需要较长的一段时间，而术后初期主要是依靠机体自身的免疫力来杀灭残留的肿瘤细胞以及抑制其生长、分化、浸润、转移。

肿瘤的形成和发展与宿主免疫监视功能的异常及肿瘤细胞自身逃避免疫监视能力的提高有关，利用细胞因子提高宿主免疫能力，破坏肿瘤细胞的免疫逃逸功能是肿瘤生物治疗的重要策略。

1 肿瘤的免疫逃逸
人体免疫系统具有免疫监视功能，能正确识别自己和非己，对非己物质进行免疫应答。

在肿瘤发生发展过程中会出现一些新抗原，这些非己物质能被机体免疫系统识别和杀伤。

因此，人体可以通过天然和获得性免疫反应抵抗肿瘤。

然而，现实条件下肿瘤却极少能自然消退，相反，肿瘤细胞在人体免疫功能的作用下仍能发展、转移，说明肿瘤病人体内存在广泛的免疫逃逸。

肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞通过自身或微环境的改变来逃避机体的免疫识别和攻击，即肿瘤的发生发展不仅与机体的免疫功能，同时也与肿瘤细胞的免疫抑制作用密切相关。

1. 1 肿瘤产生的细胞因子和免疫抑制迄今已知，可为肿瘤细胞分泌的免疫抑制分子约有20 余种，其中报道较多且免疫抑制作用较强的有: 转化生长因子-1( TGF-1) 、前列腺素E2( PGE2) 、血管内皮生长因子( VEGF) 、白细胞介素-10( IL-10) 、白细胞介素-6( IL-6) 、白细胞介素-4( IL-4) 和环氧合酶( COX-2) 等。

肿瘤细胞通过自分泌－旁分泌途径能分泌免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子( TGF-) 、白细胞介素-10 ( IL-10) 、血管内皮生长因子( VEGF) 和白细胞介素-4( IL-4) 等，使肿瘤局部形成一个深度免疫抑制区，不仅使身在其中的免疫细胞功能受到严重抑制，甚至功能正常、活化的免疫细胞，一旦进入此环境也将成为免疫功能抑制的沉默细胞，是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。

1. 2 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体免疫系统的监视，包括树突状细胞抗原递呈能力的下降、T 细胞应答能力下降或缺失、免疫抑制因子、肿瘤抗原表达减少及HLA 处理能力的下降、免疫调节细胞、对肿瘤细胞的免疫选择、负向调节途径、肿瘤细胞本身的抗杀伤作用、Fas/ FasL 的反击等。

1. 2. 1 Fas /FasL 在肿瘤免疫逃逸中的作用在肿瘤患者体内，具体执行杀伤肿瘤细胞的是肿瘤细胞周围的肿瘤浸润淋巴细胞( tu-mor infiltrating lymphocytes，TIL) 。

TIL 一方面表达FasL，另一方面也大量表达Fas，TIL 在活化增殖后大量表达Fas，caspase-8 募集在Fas 分子的胞内信号区，同时抗凋亡分子Bcl-xL 水平下降，结果使TIL 变得对凋亡非常敏感。

研究表明，某些肿瘤细胞如人结肠癌、胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤细胞表面均有FasL 表达。

这样，肿瘤细胞可通过Fas/FasL 导TIL 细胞凋亡，而肿瘤细胞自身逃逸免疫监控。

1. 2. 2 T 细胞由于T 淋巴细胞抗原在肿瘤细胞表面的异常表达，肿瘤细胞处于去分化状态，可使T 细胞识别肿瘤抗原受阻而逃避机体的免疫监视。

同时，随着肿瘤临床分期的增加，外周血T 淋巴细胞亚群受到抑制的程度逐渐增强，表明肿瘤患者免疫功能的削弱可能是肿瘤进展的结果。

同时，活化T 细胞和记忆T 细胞的调控，以及肿瘤微环境对这种调控所产生的影响，都与肿瘤逃避免疫监视作用息息相关。

活化T 细胞的细胞方式主要有两种，即活化导的细胞( activation induced cell death，AICD) 和活化T 细胞自发( T cell autonomous death，ACAU)。

肿瘤的免疫逃逸机制与机体对肿瘤的免疫应答之间存在着极为复杂的辨证关系，通过对机体T 淋巴细胞亚群免疫作用的研究及对肿瘤免疫逃逸机制的了解，对临床的免疫治疗、预后判断及疗效评价具有一定的指导意义。

2 中药的免疫促进作用
中药在机体免疫系统调节方面的前景广阔，一方面，中药可以增强机体细胞免疫及体液免疫功能，促进淋巴细胞、单核巨噬细胞以及
造血干细胞的生理功能;另一方面，中药也具有免疫抑制功能，能减少炎性因子的释放，抑制或消除抗体的产生，抑制T 细胞的增殖等。

2. 1 中药对免疫细胞的促进作用
2. 1. 1 中药对红细胞的免疫促进作用在抗肿瘤免疫中，以细胞免疫为主，细胞免疫涉及多种免疫细胞，其中红细胞是非专职天然免疫细胞，在血循环中数量巨大。

红细胞是淋巴细胞活性调节器，通过调节红细胞免疫活性可改善T 淋巴细胞活性，红细胞不但能免疫黏附酵母菌和肿瘤细胞，而且胞浆中具有含量丰富自然杀伤细胞( NK) 增强因子( NKEF) ，可明显增强NK 细胞对肿瘤细胞的杀伤。

五味子多糖能够改善S180 荷瘤小鼠红细胞生理功能，其参与抗肿瘤作用的可能机制是: 维持S180 荷瘤小鼠红细胞胞内低Ca2 +稳态，提高红细胞膜的自我封闭能力，改善红细胞膜的流动性，恢复红细胞表面带电性能，有利于其表面免疫黏附肿瘤细胞的功能，最终发挥抗肿瘤的作用。

2. 1. 2 中药对树突状细胞的免疫促进作用树突状细胞( dendritic
cells，DC) 是目前发现的功能最强，广泛分布于皮肤、消化系统、呼吸道黏膜等机体防御第一线的专职抗原呈递细胞，是肿瘤组织中主要的、也是最有效的抗原提呈细胞。

灵芝多糖也能促进IL-12 P40mＲNA 在树突状细胞中的表达，进一步研究发现小鼠骨髓来源的树突状细胞( DC) 经P815 肿瘤抗原冲击致敏后，其导产生的特异性细胞毒
T 淋巴细胞( CTL)对P815 具杀伤作用，而灵芝多糖可以增强CTL 的杀伤作用。

此增强作用可能与灵芝多糖能促进CTL 细胞的IFN- mＲNA 转录及蛋白表达，以及显着促进CTL 中的颗粒酶B 在基因转录和蛋白表达有关。

同时，复方中药在体外对外周血DC 的干预作用，发现复方中药可明显使DC 的CD83 和CD86 表达升高，增强DC 的抗原递呈能力，从而促进DC 对同种异体混合淋巴细胞的刺激作用。

2. 1. 3 中药对T 细胞的免疫促进作用T 淋巴细胞是一类介导细胞免疫功能的免疫活性细胞，是机体免疫系统内功能最重要的一大细胞群，分为辅助性T 淋巴细胞( CD4) 和抑制性/细胞毒性T 淋巴细胞( CD8) 。

T 细胞亚群作为反映宿主免疫调节能力的主要参数，尤其是CD4+/ CD8+更能反映机体免疫状态和抗肿瘤能力。

现代研究证明中药复方、单味中药中的有效成分可以通过影响T 细胞的活化增殖、分泌细胞因子和发挥细胞杀伤作用来增强T 细胞介导的免疫反应。

2. 2 中药对细胞因子及免疫器官的免疫促进作用近几年研究表
明，多种中药有效成分，如黄芪多糖、香菇多糖、虫草多糖、枸杞子多糖等，以及补益方剂四君子汤、补中益气汤、四物汤、当归补血汤、六味地黄汤、金匮肾气丸等均可促进细胞因子的产生，调节机体的免疫功能，维持机体的生理平衡。

Cbl-b( casitas B-cell lineage lymphoma-b) 为一种高度保守的ＲING 家族E3 泛素连接酶，Cbl-b 是调节T细胞激活和耐受的关键分子，增强Cbl-b 的表达能导免疫耐受，防止自身免疫病的发生; 抑制Cbl-b 的表达或功能够改善肿瘤患者T 细胞无能状态，打破自身免疫耐受。

过继转移Cbl-b-/-CD8 + T 细胞为肿瘤免疫治疗提供了新的方法。

热激蛋白( heat shock proteins，HSP，曾称热休克蛋白) 是一类广泛存在于原核、真核生物细胞内的热应激蛋白质，和HSP 受体结合发挥应激、抗感染、抗肿瘤作用。

HSP 受体在机体抗肿瘤方面扮演着双重角色:
一方面表达于APC 等免疫细胞表面识别并结合肿瘤细胞释放的HSP，从而激活T 细胞、单核－巨噬细胞发挥抗肿瘤作用; 另一方面，一些HSP 受体表达于肿瘤细胞表面通过发挥信号分子作用促进肿瘤的增殖与侵袭。

研究发现各种中药免疫增强剂对于免疫器官生长发育以及免疫功能的发挥具有明显的促进作用。

如半枝莲多糖能够抑制HepA 小鼠肿瘤生长，增加免疫器官重量，促进体内IL-2 的产生，提高小鼠单核吞噬细胞功能，说明半枝莲多糖作为生物导剂能够增强HepA 荷瘤小鼠的免疫功能，从而起到抗肝癌作用。

3 中药的免疫抑制作用
免疫调节作用的正常发挥对维持机体内环境稳定具有重要的意义，免疫功能过强会导致机体产生炎症、超敏反应、自身免疫性疾病等病理过程，破坏正常的免疫平衡，造成各组织器官损伤。

即机体的免疫系统能识别并消除突变的细胞，阻止肿瘤的生成，但也能抑制机体的抗肿瘤免疫反应。

其抑制作用主要表现在: ①炎症微环境对肿瘤发展转移的促进; ②MDSC、Treg 等免疫抑制细胞的招募; ③肿瘤微环境中T 细胞、TAM细胞、DC 等免疫细胞功能的改变。

中药可以从抑制炎症反应过程，抑制超敏反应的发生，对自身免疫性疾病的治疗以及抑制排斥反应的发生等多角度对过强的免疫反应起抑制作用。

4 问题与展望
中药免疫学大量研究结果表明，中药及其方剂可增强和恢复免疫功能，中药免疫研究取得了一定成绩，但从整体情况看仍存在一些问题，如研究水平参差不齐、对临床方药缺乏统一筛选、实验的选择缺乏统一标准甚至存在相反的报道，缺乏中药毒理学研究等。

因此，今后的研究重点应放在药物与人体、药物与药物的相互作用上。

总之，随着社会的进步，人类衰老性疾病、肿瘤、病毒、感染性疾病等已成为现代医学研究的焦点和难点，未病先防将成为医学发展的大方向。

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