补肾抗衰片对动脉粥样硬化模型血管周围脂肪炎症的实验研究

补肾抗衰片对动脉粥样硬化模型血管周围
脂肪炎症的实验研究*
王铭扬1，仲爱芹2，熊鑫1，许晓敏1，李艳阳1，辛颖1，张
宁1，谢盈彧1，王爱迪1，
田立俊1，张军平2，王清泉2
（1.天津中医药大学，天津301617；2.天津中医药大学第一附属医院，天津300193）
摘要：[目的]研究补肾抗衰片对动脉粥样硬化模型血管周围脂肪组织（PVAT ）炎症的干预作用。

[方法]选取雄性新西兰兔24只，将其随机分为对照组、模型组、补肾抗衰组、阿托伐他汀钙组，以高脂饲料喂养法建立动脉粥样硬化模型。

高脂喂养4周后，两给药组分别给予补肾抗衰片、阿托伐他汀钙片，连续干预8周后，取附着血管外周脂肪的主动脉行苏木精-伊红（HE ）染色，观察主动脉及PVAT 组织病理形态学变化，采用免疫组化法检测主动脉及PVAT 组织瘦素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶-9（MMP -9）蛋白的表达。

[结果]补肾抗衰片可以减轻内膜增生程度，使中内膜厚度比下降；减少PVAT 组织巨噬细胞浸润，减小脂肪细胞直径；使主动脉和PVAT 组织TNF-α、瘦素、MMP-9阳性颗粒表达面积减小。

[结论]补肾抗衰片对动脉粥样硬化模型PVAT 炎症的表达具有抑制作用。

关键词：动脉粥样硬化；血管周围脂肪组织；炎症；补肾抗衰片中图分类号：R543.12
文献标志码：A
文章编号：1672-1519（2020）06-0693-05
*基金项目：国家自然科学基金项目（81173244，81603445）。

作者简介：王铭扬（1994-），男，硕士研究生，主要从事中西医
结合防治心脑血管疾病的临床和基础研究。

通讯作者：张军平，E-mail ：***************。

DOI ：10.11656/j.issn.1672-1519.2020.06.22
·实验研究·
血管周围脂肪组织（PVAT ）指仅附着于血管外膜层的脂肪组织，主要由脂肪细胞、成纤维细胞、肥大细胞以及神经细胞等构成，围绕着除脑血管外的全身各处血管（大到主动脉，小到真皮层微血管），尤其是冠状动脉和主动脉[1]。

目前研究认为，PVAT 是一种在形态和功能上均不同于皮下脂肪及内脏脂肪的新的脂肪组织，除了具有保护性生理功能外，也有病理性特性[2]。

在病理状态下，通过改变自身的内分泌、旁分泌功能，改变血管壁的结构和功能，参与如动脉粥样硬化（AS ）的发生[3-4]。

在AS 发生发展过程中，血管壁的炎症反应是主要机制之一[5]，而PVAT 与血管外膜之间不存在解剖学屏障，可以分泌多种介质（脂肪因子和细胞因子）参与血管壁的炎性反应。

其中脂肪因子如瘦素、脂联素等，细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL ）-6、IL-10、基质金属蛋白酶（MMPS ）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血浆纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）等[6]，这些因子通过直接浸润的旁分泌途径，直接进入动脉内，或通过滋养血管分泌途径“由外到内”作用于动脉管壁的各层细胞（外膜成纤维细胞、中
膜平滑肌细胞、内膜内皮细胞），调节他们的生长、凋亡、基质蛋白分泌、功能状态及其他表型，参与AS
的发生发展[7-9]。

对其深入研究，可能为AS 相关性疾病的治疗提供新靶点。

补肾抗衰片临床应用30余年来，治疗AS 相关性疾病疗效确切[10-11]，团队前期动物实验结果表明，其具有较好抗AS 效果[12-14]，但作用机制尚未完全明确。

因此，本研究建立AS 模型，以补肾抗衰片为干预药物，观察其对PVAT 组织的影响，进而检测相关炎症因子的表达，探讨其是否对PVAT 炎症的表达具有抑制作用。

1材料与方法
1.1药品补肾抗衰片（组成：丹参、夏枯草、何首乌、茯苓、党参、菟丝子、桑寄生等），每片0.5g ，天津中医药大学第一附属医院院内制剂。

阿托伐他汀钙片，每片10mg ，辉瑞制药有限公司生产，批号：国药准字H20051407。

1.2试剂Anti-TNF-α抗体（MR0604，UCallM 公司）；Anti-Leptin 抗体（ab16227，Abcam 公司）；Anti-MMP -9抗体（MAB3309，Merck 公司）；Goat anti Mouse IgG （H+L ）-HRP （SA-2011H ，UCallM 公司）；Goat anti Rabbit IgG （H +L ）-HRP （SA -2021H ，UCallM 公司）；DAB 显色试剂盒（AR1022，博士德生物工程有限公司）。

1.3模型制备及分组给药清洁级健康雄性新西
兰兔24只，体质量（2.2±0.2）kg，购于北京维通利华实验动物技术有限公司（动物许可证号：SCXK京2010-0002）。

将其随机分为对照组、模型组、补肾抗衰组、阿托伐他汀组。

采用高脂饲养法复制AS 模型，对照组给予普通饲料，其余各组持续予高脂饲料（1.5%胆固醇+5%猪油+9%蛋黄粉+0.2%胆酸+84.3%普通饲料，购于北京科奥协力饲料有限公司）喂养同时，两给药组于4周后分别给予补肾抗衰片1.0g/（kg·d）（片剂质量）、阿托伐他汀钙片5mg/（kg·d）（片剂质量）[15]，连续干预8周。

1.4取材及病理形态学检测末次给药后，禁食12h（正常饮水），各组动物麻醉、固定，心脏灌注后取附着PVAT的胸主动脉，石蜡包埋、切片后行苏木精-伊红（HE）染色，观察主动脉病理形态学变化，采用Image-pro plus图像分析软件分析，每个目标血管各取6张切片，每张切片取1个血管环均测量2次取平均值，最后计算6个血管环所得的数据均值作为该标本的最终数值。

计算参数如下：1）内膜增生面积=内弹力层围绕面积（IELA）-血管环管腔横截面积（LA）；2）中膜面积=外弹力层围绕面积（EELA）-IELA；3）内中膜比值（IMR）=内膜增生面积/中膜面积，反映内膜增生程度。

观察PVAT脂肪细胞的形态学变化，用Image-pro plus图像软件分析系统测量脂肪细胞的大小（直径）。

每张切片在10×40倍镜下，随机取3个视野，测量该视野内全部完整脂肪细胞直径，计算平均值作为最终数值。

1.5免疫组织化学染色法检测主动脉及血管外周脂肪组织TNF-α、瘦素、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达石蜡切片脱蜡至蒸馏水，灭活内源性过氧化物酶，抗原微波修复，5%BSA封闭液封闭30min，不洗，滴加Ⅰ抗（抗体稀释比例分别为：TNF-α1∶50、Leptin1∶500、MMP-91∶500），4℃孵育过夜，复温，磷酸缓冲盐溶液（PBS）洗5次，每次5min，滴加Ⅱ抗，孵育30min，孵育SABC30min，DAB显色5～10min，苏木精复染，脱水、透明后封片。

光镜下观察，阳性表达为出现黄褐色颗粒，随机选取5个互不重叠的视野，用Image-Pro Plus软件，测量胸主动脉内膜阳性染色面积占内膜面积百分数及PVAT组织阳性染色面积。

1.6统计学方法采用SPSS20.0软件进行分析，实验数据以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1一般情况观察各组动物的一般情况（皮毛、精神状态、反应、饮食、粪便等），称量体质量变化，剔除进食不佳、状态不好及血脂不稳定者。

2.2补肾抗衰片对AS模型兔主动脉内膜病理学的影响见图1。

对照组主动脉内膜层薄、完整、连续，内皮细胞排列整齐，没有斑块。

模型组内膜明显增厚，不连续甚至缺失，大量泡沫细胞堆积在整个管腔内部，向管腔内凸起，大量平滑肌细胞移行至内膜下或可见泡沫细胞及脂质沉积于内膜下形成脂质核心。

与模型组比较，阿托伐他汀组和补肾抗衰片组中内膜增生程度均不同程度的下降，差异有统计学意义（P<0.01，P<0.05）。

见表1。

2.3补肾抗衰片对AS模型兔PVAT脂肪细胞病理形态学的影响见图1。

对照组PVAT由大量群集的单泡脂肪细胞构成，呈蜂窝状结构，空泡状排列规则，细胞质、细胞核位于细胞一侧。

脂肪细胞直径从小到大依次是：对照组、阿托伐他汀组、补肾抗衰片组、模型组。

与对照组比较，模型组脂肪细胞直径增大，差异有统计学意义（P<0.05）；与模型组比较，两给药组细胞直径均有不同程度的减小，但差异无统计学意义（P>0.05）。

见表2。

2.4补肾抗衰片对AS模型主动脉及血管外周脂肪组织炎症的影响
2.4.1TNF-α免疫组化染色结果对照组主动脉内未见黄褐色颗粒表达，模型组增生的内膜中可
见注：A：对照组；B：模型组；C：阿托伐他汀组；D：补肾抗衰片组。

图1AS模型主动脉病理形态学改变（HE染色×100）Fig.1Pathological of aorta in AS model(HE staining×100)表1各组动物主动脉内/中膜面积比（x±s）
Tab.1Ratio of aortic neointima to media area in
each group（x±s）
组别动物数IMR
对照组60.07±0.02
模型组6 1.82±0.12*
阿托伐他汀组60.94±0.09##
补肾抗衰片组6 1.52±0.23#
注：与对照组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。

A B C D
表2
各组动物PVAT 脂肪细胞直径（x ±s ）
Tab.2PVAT fat cell diameter in each group （x ±s ）组别动物数直径对照组6258.75±86.28模型组
6380.00±63.36*阿托伐他汀组6295.50±88.90补肾抗衰片组
6
311.25±62.11
注：与对照组比较，*P <0.05。

表4各组动物主动脉、血管周围脂肪组织瘦素
蛋白表达情况（x ±s ）
Tab.4
Expression of aorticand PVAT leptin protein in each
group （x ±s ）
组别动物数对照组6模型组6阿托伐他汀组6补肾抗衰片组
6
面积比百分数（%）
8.14±1.5454.79±2.35*17.75±2.15##37.50±1.02#
面积
2574.00±1511.3049542.33±2037.47*21574.33±4260.95##24959.33±2386.92##
注：与对照组比较，*P <0.01；与模型组比较，#P <0.05，##P <0.01。

组别动物数对照组6模型组
6阿托伐他汀组6补肾抗衰片组
6
面积比百分数（%）
0.00±0.0034.58±5.5620.76±5.41#21.96±6.28#
面积
17032±6589.4848435±10273.32*27322±10355.87#30970±8054.13#
注：与对照组比较，*P <0.01；与模型组比较，#P <0.05。

表3各组动物主动脉、血管周围脂肪组织TNF-α蛋白表
达情况（x ±s ）
Tab.3
Expression of TNF-αprotein in the aorta and
PVAT of each group （x ±s ）
大量深褐色颗粒表达；与模型组比较，两给药组阳性颗粒表达面积均不同程度的减小，差异有统计学
意义（均为P<0.05），见图2、表3。

对照组PVAT 脂肪细胞膜可见少量黄褐色颗
粒表达。

与对照组比较，模型组可见大量深褐色颗粒表达，差异有统计学意义（P<0.01）。

与模型组比较，两给药组阳性颗粒表达面积均有不同程度的减小，差异有统计学意义（均为P <0.05），见图3、表3。

2.4.2瘦素免疫组化染色结果对照组主动脉内
膜可见少量黄色颗粒表达。

与对照组比较，模型组内膜可见大量深褐色颗粒表达，融合成片，差异有
统计学意义（P <0.01）。

与模型组比较，两给药组阳性颗粒表达面积均有不同程度的减小，差异有统计学意义（P <0.01，P <0.05），见图4、表4。

对照组PVAT 脂肪细胞膜可见少量黄色颗粒表
达。

与对照组比较，模型组PVAT 脂肪细胞膜可见大量深褐色颗粒，差异有统计学意义（P <0.01）。

与模型组比较，两给药组阳性颗粒表达面积均有不同程度的减小，差异有统计学意义（均为P <0.01）。

见图5、表4。

2.4.3MMP-9免疫组化染色结果对照组主动脉
内膜未见明显褐色颗粒。

与对照组比较，模型组增生的内膜中可见大量阳性表达，呈深褐色，差异有统计学意义（P <0.01）。

与模型组比较，两给药阳性颗
注：A ：对照组；B ：模型组；C ：阿托伐他汀组；D ：补肾抗衰片组。

图4各组动物主动脉瘦素免疫组化染色结果（×100）Fig.4
Immunohistochemical staining results of leptin in
aorta of each group (×
100)
A B C D
注：A 对照组；B 模型组；C 阿托伐他汀组；D 补肾抗衰片组。

图2各组动物主动脉TNF-α免疫组化染色结果（×100）Fig.2
Immunohistochemical staining results of TNF-αin
aorta of each group (×
100)
A B C D
注：A ：对照组；B ：模型组；C ：阿托伐他汀组；D ：补肾抗衰片组。

图3各组动物血管周围脂肪组织TNF-α免疫组化染色结
果（×100）
Fig.3
Immunohistochemical staining results of TNF-αin
PVAT tissues of each group (×
100)
A B C D
注：A ：对照组；B ：模型组；C ：阿托伐他汀组；D ：补肾抗衰片组。

图5各组动物血管周围脂肪组织瘦素免疫组
化染色结果（×100）
Fig.5
Immunohistochemical staining results of leptin in
PVAT of each group (×
100)
A B C D
μm
表5各组动物主动脉、血管周围脂肪组织MMP-9
蛋白表达情况（x ±s ）
Tab.5
Expression of MMP-9protein in aortaand PVAT of
each group （x ±s ）
组别动物数
对照组6模型组6阿托伐他汀组6补肾抗衰片组
6
面积比百分数（%）6.07±1.3345.49±11.89*25.30±6.65#27.72±7.07#
面积
22649.67±3845.2642436.00±5207.29*32655.00±3571.91#33663.00±4104.84#
注：与对照组比较，*P <0.01；与模型组比较，#P <0.05。

粒表达面积均有不同程度减小，差异有统计学意义（为P<0.05），见图6、表5。

对照组PVAT 脂肪细胞膜可见少量黄色颗粒表达。

与对照组比较，模型组PVAT 脂肪细胞膜可见大量深褐色颗粒表达，差异有统计学意义（P <0.01）。

与模型组比较，两给药组阳性颗粒表达面积均有不同程度减小，差异有统计学意义（P <0.05）,见图7、表5。

3讨论
血管周围脂肪组织一直被认为是保护和支撑
血管的一类脂肪组织。

近年来，越来越多的实验研
究证实，PVAT 是一层贴近血管外膜层的脂肪组织，对AS 的形成起双向作用。

在生理条件下，PVAT 具有抗炎、维持血管稳态，抑制AS 发生[16]；病理状态下，PVAT 功能障碍，脂肪细胞数量增多、体积增大，功能失调，细胞成分和分子特性改变，释放大量的促炎性因子（如抵抗素、瘦素）、细胞因子（如TNF-
α、IL -6）和趋化因子（RANTES/CCL5、MCP -1/CCL2），而抗炎性脂肪因子（如脂联素）产生减少[17]。

本研究观察了AS 模型主动脉及PVAT 脂肪细胞病
理形态学的变化，结果表明，补肾抗衰片可以改善AS 模型PVAT 巨噬细胞浸润情况，并在一定程度上减少脂肪细胞直径，提示其具有抑制PVAT 炎症状态的作用，故后续实验进一步研究其对相关炎症因子（TNF-α、瘦素、MMP-9）表达的影响。

TNF-α和瘦素是PVAT 分泌的炎性脂肪因子。

当炎症发生时，巨噬细胞和脂肪细胞分泌大量炎性脂肪因子，而炎性脂肪因子又能够反过来加剧PVAT 组织和血管炎症，使得PVAT 组织和血管炎症越来越严重[18]。

MMP-9是一种主要表达于巨噬细胞的蛋白酶，正常情况下表达量极少。

在AS 中，主要通过降解细胞外基质（ECM ），增加血管内皮通透性，使脂质、炎症细胞等更易进入血管壁，刺激平滑肌细胞（VSMC ）增殖和迁移，VSMC 产生和分泌大量ECM ，形成纤维帽；随着AS 发展，MMP-9的表达明显增加，降解大量ECM ，并影响VSMC 凋亡，使斑块不稳定及破裂[19]。

本研究观察了AS 模型主动脉及血管周围脂肪组织瘦素、TNF-α、MMP-9的表达，结果表明，补肾抗衰片可以通过抑制TNF-α、瘦素、MMP-9的表达，对AS 模型血管周围脂肪炎症起到抑制作用。

参考文献：
[1]
TAKAOKA M ，SUZUKI H ，SHIODA S ，et al.Endovascular injuryin 鄄duces rapid phenotypic changes in perivascular adiposetissue [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol ，2010，30(8)：1576-1582.[2]
付
蓉，荣向路，郭
姣.血管周围脂肪：一种新的脂肪组织[J].
中华糖尿病杂志，2015，7(8)：518-520.
FU R ，RONG X L ，GUO J.Perivascular fat ：a new type of adipose tissue[J].Chinese Journal of Diabetes Mellitus ，2015，7(8)：518-520.[3]
YUDKIN J S ，ERINGA E ，STEHOUWER C D.“Vasocrine ”signal 鄄ingfrom perivascular fat ：a mechanism linking insulin resistanceto vascular disease[J].Lancet ，2005，365(9473)：1817-1820.[4]
CHATTERJEE T K ，STOLL L L ，DENNING G M ，et al.Proinflam 鄄matoryphenotype of perivascular adipocytes ：influence of high -fat 鄄feeding[J].Circ Res ，2009，104(4)：541-549.[5]
NOSALSKI R ，GUZIK T J.Perivascular adipose tissue inflammation in vascular disease[J].British Journal of Pharmacology ，2017，174(20)：3496-3513.[6]
GOLLASCH M ，DUBROVSKA G.Paracrine role for periadventitial adipose tissue in the regulation of arterial tone[J].Trends in Phar 鄄macological Sciences ，2004，25(12)：647-653.[7]
SHOELSON S E ，HERRERO L ，NAAZ A.Obesity ，inflammation ，and insulin resistance[J].Gastroenterology ，2007，132(6)：2169-2180.
注：A 对照组；B 模型组；C 阿托伐他汀组；D 补肾抗衰片组。

图6各组动物主动脉MMP-9免疫组化染色结果（×100）Fig.6
Results of MMP-9immunohistochemical staining of
aorta in each group (×
100)
A B C D
注：A 对照组；B 模型组；C 阿托伐他汀组；D 补肾抗衰片组。

图7各组动物血管周围脂肪组织MMP-9蛋白免疫组化
染色（×100）
Fig.7
Immunohistochemical staining of MMP-9protein in
PVAT tissues of each group (×
100)
A B C D
Experimental study of Bushen Kangshuai Tablet on perivascular adipose tissue inflammationin atherosclerosis model WANG Mingyang 1，ZHONG Aiqin 2，XIONG Xin 1，XU Xiaomin 1，LI Yanyang 1，XIN Ying 1，ZHANG Ning 1，XIE Yingyu 1，WANG Aidi 1，
TIAN Lijun 1，ZHANG Junping 2，WANG Qingquan 2
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ，Tianjin 310617，China ；2.Frist Teaching Hospital of Tianjin University of
Traditional Chinese Medicine ，Tianjin 300193，China ）
Abstract ：[Objective]The research aimed at exploring the effect of BushenKangshuai tablet on perivascular adipose tissue (PVAT)inflammation of atherosclerosis model rabbit.[Methods]Male New Zealand rabbits were randomly divided into normal control group ，model group ，Bushen Kangshuai Tablets group and atorvastatin calcium group.High fat diet was used to replicate the atherosclerosis model.After 4weeks of high 鄄fat feeding ，Bushen Kangshuai Tablets was given to the Bushen Kangshuai Tablets group ，atorvastatin calcium was given to the atorvastatin group.After 8weeks of continuous intervention ，samples were collected.Retain the thoracic aorta with PVAT ，one part using HE staining to observe the histopathological changes of aorta and PVAT ，another using immunohistochemical method to detect the expression of the aorta and PVAT organization leptin ，TNF 鄄α，MMP 鄄9protein.[Results]Bushen Kangshuai Tablet could reduce the degree of intimal hyperplasia and decrease the ratio of intimal thickness.Reduce the infiltration of macrophages in PVAT tissue and reduce the diameter of fat cells.The expression areas of TNF 鄄α，leptin and MMP 鄄9positive particles in aorta and PVAT were decreased.
[Conclusion]Bushen Kangshuai Tablets has inhibitory effect on theexpression of perivascular adipose tissue
inflammation in atherosclerosis model.
Keywords ：atherosclerosis ；perivascular adipose tissue ；inflammation ；Bushen Kangshuai Tablet
[8]RAISHEKER S ，MANKA D ，BLOMKALNS A L ，et al.Crosstalk between perivascular adipose tissue and blood vessels[J].Curr Opin Pharmacol ，2010，10(2)：0-196.
[9]YUDKIN J S ，ERINGA E ，STEHOUWER C D.“Vasocrine ”signalling from perivascular fat ：a mechanism linking insulin resistance to vascular disease[J].Lancet ，2005，365(9473)：1817-1820.
[10]李艳梅，王竹瑛，王化良，等.益肾健脾、涤痰散结法对动脉硬化
患者血栓素、前列环素及性激素影响的观察[J].天津中医药，1995，12(2)：8-9.
LI Y M ，WANG Z Y ，WANG H L ，et al.Effect of yishenjianpi ，ditansanjie on thrombin ，prostol and sex hormone in patients with arteriosclerosis [J].Tianjin Journal Traditional Chinese Medicine ，1995，12(2)：8-9.
[11]王丹，李小妮，张军平，等.补肾抗衰片干预不稳定型心绞痛的
临床疗效及其对血清炎症介质的影响[J].中国实验方剂学杂志，2016，22(14)：171-176.
WANG D ，LI X N ，ZHANG J P ，et al.Clinical efficacy of bushen Kangshuai Tablet for unstable angina and effect on flammatory mediator in serum [J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae ，2016，22(14)：171-176.
[12]张光银，张军平，李明，等.补肾抗衰片对实验性动脉粥样硬化
兔海马氧化应激的影响[J].中华中医药杂志，2011，26(5)：1228-1231.
ZHANG G Y ，ZHANG J P ，LI M ，et al.Effect of Bushen Kangshuai Tablets on marks indicative of oxidative stress in rabbits hippocamus[J].China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy ，2011，26(5)：1228-1231.
[13]谢盈彧，许晓敏，张军平，等.基于PI3K/Akt/mTOR 通路探讨补
肾抗衰片介导自噬调控动脉粥样硬化的机制[J].中国中西医结合杂志，2018，38(5)：586-593.
XIE Y Y ，XU X M ，ZHANG J P ，et al.Mechanism of Bushen
Kangshuai Tablet interfere autophagy based on PI3K/Akt/mTOR singnaling pathway[J].Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine ，2018，38(5)：586-593.
[14]仲爱芹，辛颖，熊鑫，等.补肾抗衰片对动脉粥样硬化模型辅
助性T 淋巴细胞亚群的干预研究[J].时珍国医国药，2018，29(6)：1302-1304.
ZHONG A Q ，XIN Y ，XIONG X ，et al.Study on the intervention of bushen kangshuai tablets on helper t 鄄lymphocyte subsets in atherosclerosis model[J].Lishizhen Medicine and Materia Medica Research ，2018，29(6)：1302-1304.
[15]徐淑云.药理实验方法学[M].北京：人民卫生出版社，2002：
200-223.
XU S Y.Pharmacology experimental methodology [M].Beijing ：People ’s Medical Publishing House ，2002：200-223.
[16]CHANG L ，MILTON H ，EITZMAN DT ，et al ．Paradoxical roles of
perivascular adiposetissue in atherosclerosis and hypertension [J].Circ J ，2013，77(1)：11-18．[17]刘
慧，白
冰.血管周围脂肪组织与心血管疾病的关系[J].心
血管病学进展，2018，39（4）：640-643.
LIU H ，BAI B.The Relationship between perivascular adipose tissue and cardiovasuclar diseases [J].Advances in Cardiovascular Diseases ，2018，39（4）：640-643.
[18]TILG H ，MOSCHEN A R.Adipocytokines ：mediators linking
adipose tissue ，inflammation and immunity [J].Nat Rev Immunol ，2006，6：772-783．
[19]KETELHUTH D F ，BACK M.The role of matrix metalloproteinases
in atherothrombosis[J].Current Atherosclerosis Reports ，2011，13(2)：162-169.
（收稿日期：2020-03-04）（本文编辑：高
杉，马英）。