缺血性脑卒中炎症反应机制探讨

·297·缺血性脑卒中炎症反应机制探讨
郑丽娟　张丹峰　河南推拿职业学院　河南洛阳　471000
摘　要：缺血性脑卒中后的炎症反应是一个复杂的细胞和分子反应，炎症细胞的活化、炎症介质介导以及炎症信号通路激活是引起缺血性脑卒中级联反应的基础。

炎症过程主要有两部分组成:一是无细胞成分，指的是脑细胞、外周白细胞分泌各种炎性细胞因子、化学趋
化因子和类花生酸类物质；二是细胞成分，指的是外周炎性细胞浸润至损伤的脑组织内。

只有充分理解脑梗死的炎症反应和炎症因子时空特点，才能有效的确立治疗时间和治疗的方法。

关键词：炎症反应　炎症细胞　炎症因子
脑卒中是目前导致人类死亡的第二位原因。

卒中的高发病率、高死亡率和高致残率给社会、家庭和患者带了沉重的负担[1]。

脑缺血后脑神经细胞内的各种神
经因子发生瀑布式的级联反应，启动了对神经细胞的损害过程。

缺血性脑卒中的病理生理进程是一个动态、复杂的过程，受到诸多细胞内外理化因素的影响。

研究表明、炎症反应、兴奋性氨基酸的释放、自由基的生成增加，钙超载、相关凋亡基因的表达等在缺血性脑损伤中发挥了重要的作用[2]。

本文将以炎症细胞与炎症因子为基点分析炎症反应对脑卒中的损害机制。

1炎症反应
炎症反应是一种复杂的细胞和分子反应，主要由炎症细胞和炎症介质介导。

炎症细胞浸润，炎症信号通路激活及大量炎症介质产生引发炎症级联反应是缺血性脑卒中炎症反应的基础[3]。

脑缺血后的白细胞浸润所致的炎症反应在缺血性脑损害的发生、发展中所起的重要作用已被相关的研究所证实。

受损的脑细胞产生大量的白介素-1（IL-β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子，这些炎症因子诱导内皮细胞表达细胞粘附因子，这些粘附因子使中性粒细胞与内皮细胞粘附，中性粒细胞得以穿过血管壁进入脑实质。

5~7天后巨噬细胞和单核细胞进入脑组织。

血液中的炎症细胞也会向靶目标移动。

炎症反应所致的缺血性脑损害机制可能与①中性粒细胞浸润所致的微血管堵塞使缺血进一步加深；②激活的炎性细胞和受损的神经元产生大量调节因子加重了损害；③浸润的中性粒细胞产生诱导型NOS；④缺血的神经元表达COX2；⑤缺血的神经元产生TNF；
⑥小胶质细胞也可以产生神经毒素人NO、活性氧及前列腺素等[4]。

2炎症细胞浸润
脑缺血后的的白细胞浸润所致的炎症反应在脑损害的发生、发展中所起的重要作用已被相关的研究所证实。

受损的脑细胞产生大量的血小板活化因子（PAF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）白介素-1β（IL-1β）等炎症介质，从而诱导内皮细胞表达细胞粘附分子-1（ICAM-1）、P-选择素、E-选择素等粘附分子。

这些粘附因子与中性粒细胞表面的补体受体反应，使中性粒细胞与内皮细胞粘附，中性粒细胞得以穿过血管壁进入脑实质。

5~7天后巨噬细胞和单核细胞也到达缺血的脑组织。

2.1 白细胞
在缺血性脑损害中存在着白细胞聚集和浸润的病理现象，白细胞和血管内皮细胞粘附是脑缺血后炎症反应的必要条件。

在粘附因子的作用下，白细胞在内皮细胞上滚动、粘附、紧密粘附和聚集。

脑缺血发生后数分钟白细胞就开始在血管中流动，20-40min 达高峰，持续2h[8]。

大量活化的白细胞粘附于缺血梗死区血管内皮细胞。

活化的白细胞产生大量的蛋白水解酶、氧自由基和花生四烯酸代谢产物，导致脑毛细血管及基底膜损害，从而损伤BBB。

而BBB的破坏科导致血管源性脑水肿，从而进一步损害脑组织。

中性粒细胞在活化、粘附过程中可释放细胞毒性产物和具有破坏性的蛋白酶。

其中弹性酶、胶原酶、明胶酶和基质金属蛋白酶（MMP）对血管基底膜具有非常强的破坏能力，可损伤局部脑血管，引起脑水肿。

活化的白细胞释放毒性氧自由基和蛋白水解酶，氧自由基可损伤内皮细胞，破坏细胞膜结构。

使蛋白质、脂质和核酸等过度氧
化，线粒体受损，最终导致细胞的死亡[9-10]。

2.2 单核细胞和巨噬细胞
脑缺血再灌注2-7天，单核细胞和巨噬细胞激活并在梗死区域浸润。

单核巨噬细胞具有双重效应。

一方面能加工抗原，有助于细胞免疫和体液免疫。

另一方面释放细胞炎性因子，加重炎症反应。

在脑缺血时，外周血单核细胞迁移到缺血组织中，它们主要由小胶质细胞和巨噬细胞或树突状细胞释放[11]但是单核细胞在急性缺血性脑损伤和中风恢复中的确切作用仍有待进一步研究。

巨噬细胞分为两个亚型：M1和M2。

M1型主要产生炎症介质，如IL-1β，TNF-α，而M2产生具有抗炎特性细胞因子IL-10和TGF-β。

2.3 淋巴细胞
淋巴细胞在脑缺血卒中机制中的作用目前还不清楚，淋巴亚群有多种亚型，其中有几个亚型在缺血性卒中的发病机制中有牵连[12]。

淋巴细胞也有促炎性细胞因子和细胞毒性物质，如活性氧的来源。

脑卒中模型中的一些研究显示，在缺血脑组织中淋巴细胞升高主要以T细胞为主。

最新研究表明T细胞加重创伤后大脑的急性损伤，但目前机制还不是很清楚。

一种可能的机制是T细胞通过产生细胞因子如1L-2、IFN-γ、TNF-α等来诱导细胞的凋亡[13]。

2.4 小胶质细胞和星形胶质细胞
小胶质细胞在脑缺血的反应中可迅速激活，它的激活和扩张在缺血后3天达到高峰。

小胶质细胞在脑缺血卒中起着双重作用。

再激活时可产生炎症介质，诱导细胞损伤和死亡。

同时也能产生TGF-β，可作为神经保护作用[14]。

星形胶质细胞在缺血后也具有双重功能，星型胶质细胞既可以减少梗死面积，促进局灶性脑缺血后的功能恢复[15]。

星形胶质细胞在脑稳态中发挥着积极的作用，包括调节免疫反应。

脑缺血后，星形胶质细胞能够激活导致神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达。

星形胶质细胞有助于反应性胶质细胞的增生和胶质瘢痕的形成。

这种疤痕具有神经毒性和神经营养特性。

3炎症介质介导
促进白细胞向细胞外迁移的细胞因子产生在脑梗死的初始部位，主要由星形细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、神经元、血管内皮细胞等释放炎性细胞因子。

脑缺血涉及的细胞因子主要包括ICAM-1、PAF、IL1、 IL6、 IL8、和TNF-α等。

细胞因子是可溶性的小分子蛋白，具有多种生物活性。

它通过促进细胞间粘附因子（ICAM）-1等粘附分子的表达导致血管内皮受损，募集外周的中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞进入中枢炎症区域，以释放更多的炎症因子，扩大炎性反应，加重神经元损伤。

另外炎症相关信号可以随再灌注的血液进入外周系统，引起全身的免疫应答。

而炎症反应除了在造成神经元损伤的同时，也可以启动修复，以减缓组织损伤。

3.1 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）
TNF-α是一种具有多效性作用的炎性细胞因子，涉及血脑屏障（BBB）、炎症、血栓形成以及脑损伤相关的血管变化。

梗死脑区TNF-α主要由神经元、炎性细胞、胶质细胞以及血管内皮细胞合成。

而在梗死健侧则主要由神经元表达。

TNF-α生理功能随着细胞来源和表达时段不同而起到不同效应。

在脑缺血早期主要由炎性细胞分泌的细胞因子具有神经损伤毒性。

而在炎症后期由神经元胶质细胞分泌的TNF-α具有神经保护作用，可以抑制炎症反应，修复受
·298·
损的神经细胞。

有研究表明TNF-α在MCAO后3h即在缺血区表达，6~12h达到高峰，24h后下降，说明在炎症早期TNF-α就发挥作用[17]。

在众多细胞因子的释放顺序中处于源头位置。

TNF-α激活白细胞-内皮细胞粘附分子的表达，促进缺血脑组织内白细胞的活化、聚集、粘附，促使中性粒细胞粘附在微血管周围，阻塞血管，促成血管内皮细胞表面由抗凝转化为促凝，促进血栓形成。

TNF-α增加毛细血管的通透性，损伤血脑屏障。

激活胶质细胞等诱导氧化氮合成酶（INOS），产生过量的NO，诱导花生四烯酸的产生和氧自由基的释放进一步损伤细胞膜；促使兴奋性氨基酸增多，加重兴奋性神经毒性作用，导致局部炎症的扩大，进一步加重对脑组织的损伤。

3.2 白介素1（IL-1）
人类IL-1主要有三种活性形式：IL-1α、IL-1β和IL-ra。

脑组织中的表达形式主要为IL-1β。

IL-1β是一种能激活多种免疫细胞和细胞因子的炎性因子。

主要由活化的单核-巨噬细胞和脑内的神经元、胶质细胞以及血管内皮细胞等合成和分泌。

脑缺血可诱导脑内IL-1β的合成，最先表达的是神经元，数小时或数天后激活的小胶质细胞、星型胶质细胞和巨噬细胞也可表达[18]。

IL-1β的释放可诱导血管内皮细胞表达粘附分子，诱导白细胞粘附聚集，浸润的白细胞在释放炎性介质进一步加重损伤。

并可促进IL-2、IL-6、IL-8、和MC10等细胞因子的合成，协同促炎作用。

IL-1β还可以促进花生四烯酸和其他炎症介质的释放，促进NO的合成，增加EAA的毒性[19]。

3.3 白介素3（IL-3）
IL-3在脑缺血中主要发挥神经保护作用。

IL-3的保护机制可能与阻止CA1区Bcl-xl蛋白表达下调有关。

IL-3可能通过受体介导神经元Bcl-xl mRNA及其蛋白表达增加，从而减轻FeSO4（自由基生成剂）引起的神经元损害，发挥保护作用[6]。

3.4 白介素6（IL-6）
IL-6是一种多功能细胞因子，主要由小胶质细胞和神经元分泌，其作用是增强其他细胞因子的功能。

IL-6在机体防御及急、慢性炎症活动中发挥中心作用，在对不同类型的脑损伤反映中表达。

研究表明IL-6在大鼠MCAO后3h表达开始升高，12h到达高峰，能持续至少24h，14d仍可检测到。

目前对于IL-6在脑缺血再灌注损伤的机制目前还不太清楚。

尚未阐明IL-6有抗炎作用或前炎症作用或者两者皆有[20]。

3.5 白介素8（IL-8）
IL-8具有PMN的化学趋化因子和激活因子的作用，能增强Mac-1的结合活性。

TNF-α、IL-1的促炎作用也是经IL-8而发挥的。

IL-8、PMN在炎性过程中相互促进，IL-8促使PMN向缺血病灶浸润，而聚集在缺血区的PMN则进一步诱导IL-8产生，IL-8在募集第二次PMN浸润，如此恶性循环加重损伤。

3.6 白介素10（IL-10）
IL-10是一种重要的抗炎性细胞因子，主要由巨噬细胞等炎症细胞产生，在脑内主要参与免疫调节的重要效应细胞小胶质细胞产生。

IL-10在体内具有多种生物学活性，可广泛抑制活化巨噬/单核细胞的功能，包括单核因子的合成。

能够抑制TNF-α和IL-1β等前炎性细胞因子生成，并上调炎性因子拮抗剂的表达发挥抗炎效应。

粘附分子ICAM-1及P、E选择素它能够介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，促使白细胞在缺血再灌注梗死灶周围区的聚集和浸润，这些聚集、浸润的白细胞不仅能够直接阻塞微血管，而且还能释放自由基、蛋白水解酶等细胞毒性物质，导致缺血细胞的进一步损伤。

外国学者采用转基因干预的方法也证实了IL-10对脑缺血具有保护作用。

然而，IL-10如何抑制缺血区免疫炎症反应、中性粒细胞浸润的机制尚未明确。

4讨论
炎症在缺血脑卒中的发病机制中起着重要的作用，越来越多的证据表明，炎症反应是一把双刃剑，它不仅会加重继发性脑损伤，而且有助于脑卒中的恢复，为了把临床前研究结果转化为临床实践，还需要加强进一步对炎症机制的探求。

例如在缺血性中风的不同阶段如何激活抗炎抑制促炎。

这需要更好地理解炎症之间的动态平衡和抗炎反应。

临床实践前的临床研究和临床试验之间的差异可以作为设计有效的治疗方法的基础。

当然脑梗死是一个连续的病理生理过程，只有充分理解脑梗死的炎症反应和炎症因子时空特点，才能有效的确立治疗时间和治疗的方法。

参考文献
[1]吴兆苏,姚崇华,赵冬.我国人群脑卒中发病率、死亡率的流行病学研
究[J].中华流行病学杂志,2003:24:236-239.
[2]罗祖明,丁新生.缺血性脑血管病学[M].北京:人民卫生出版社,2011:30-
35.
[3]薛慎伍.缺血性脑血管病的研究进展[M].济南:黄河出版社,2002:214-
235.
[4]萍.脑缺血再灌注损伤的炎症反应机制研究进展[J].天津中医药大学学
报,2014:33:317-319
[5] Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral
artery occlusion without craniectomy in rats[J]. Stroke 1989; 20: 84-91.
[6]邢成名,缺血性脑血管疾病[M].北京:人名卫生出版社,2003:10-144.
[7].Buffo A,Rolando C,Ceruti S.Astrocytes in the damagedbrain:Molecular and
cellular insights into their reactiveresponse and healing potential [J].Biochem Pharmacology,2010,79(2):77-89.
[8]Rong Jin, Lin Liu, Shihao Zhang, Anil Nanda, and Guohong Li*Role
of inflammation and its mediators in acute ischemic stroke.HHS Public Access2014;PMC3829610
[9]陈兴洲,陆兵勋.脑缺血后再灌注损伤的炎症机制与治疗前景[J].国外医
学.脑血管疾病分册,1999,(3):136.
[10]Yilmaz G, Granger DN. Cell adhesion molecules and ischemic stroke. Neurol
Res. 2008;30:783–793.
[11].Emsley HC, Hopkins SJ. Acute ischaemic stroke and infection: recent and
emerging concepts. Lancet Neurol. 2008;7:341–353.
[12]McColl BW, Allan SM, Rothwell NJ. Systemic infection, inflammation and
acute ischemic stroke. Neurosci. 2009;158:1049–1061.
[13]徐珊珊,T淋巴细胞在缺血性脑卒中的作用[J].国际神经病学神经外科
杂志。

2015;5:79-88
[14]Iadecola C, Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to
translation. Nat Med. 2011;17:796–808
[15] Felger JC, Abe T, Kaunzner UW, Gottfried-Blackmore A, Gal-Toth J,
McEwen BS, Iadecola C, Bulloch K. Brain dendritic cells in ischemic stroke: time course, activation state, and origin. Brain Behav Immun. 2010;24:724–737.
[16]韩丽娟.小胶质细胞介导缺血性卒中后炎症的机制研究进展[J].Journal
of International Neurology and Neurosurgery.2012;39:316-319
[17]吕敬雷,王鹏,隋雪琴,等. 缺血后处理对脑缺血再灌注大鼠 TNF-α
和 IL-1β 表达影响[J]. 齐鲁医学杂志,2012,27(4):319-322
[18]王占奎.脑缺血再灌注大鼠白细胞介素-1受体与肿瘤坏死因子-α受
体变化及针刺干预的时效性研究[J].中国针灸,2012,32:1012-1018 [19]Boutin H,LeFeuvre R. A, Horai R,Asano M., Iwakura Y, Rothwell N. J.
(2001). Role of IL-1α and IL-1β in ischemic brain damage. J. Neurosci. 21, 5528–5534.
[20]杜厚伟,刘楠,吴志华,等. 白介素10抑制大鼠脑缺血再灌注选择素表达
的研究[J].中华医学杂志,2009,95(1):59-62.
作者简介
郑丽娟，女，河南省洛阳市人，汉族，1992年6月出生，研究生，研究方向：缺血性脑卒中。