制药卫生

160 -170℃灭菌 2-4h；
180 - 200℃灭菌 0.5-1h
• 1)火焰灭菌法
• 系指用火焰直接灼烧灭
菌的方法.
• 适用于耐火焰材质（如
金属、玻璃及瓷器等）
的物品与用具的灭菌，
不适合药品的灭菌.
• 2)干热空气灭菌法
• 系指用高温干热空气灭菌的方法.
• 适用于耐高温的玻璃和金属制品以 • 不允许湿气穿透的油脂类（如油性软 膏基质、注射用油等） • 耐高温的粉末化学药品的灭菌， • 不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭 菌.
• 紫外线灭菌机理： 紫外线可导致核酸蛋白变性 使空气中氧气产生微量臭氧. • 紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸 收，装于普通玻璃容器中的药物不能用 紫外线灭菌. • 紫外线对人体有一定的伤害，照射过久 易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼.
• 3、过滤灭菌法：系指采用过滤法 除去微生物的方法.该法属于机械 除菌方法，该机械称为除菌过滤器. 该法适用于对热不稳定的药液、气 体、水等物品的灭菌.
• 气体灭菌法 该法适用于环境消毒和 不耐热的医用器具、设备和设施等的消 毒，亦用于粉末注射剂的消毒.常用的 气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、 甘油、过氧乙酸. • 药液灭菌法 该法常作为其他灭菌法 的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和 设备的消毒.常用的消毒液有：75%乙醇、 1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶 液、酚或煤酚皂溶液等.
影响热压灭菌因素
3.药物性质和灭菌时间 灭菌温度愈高，灭菌时间愈长,药品被
破坏的可能性愈大.
原则：在达到有效灭菌的前提下，尽
可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间.
影响热压灭菌因素
• 其他 介质pH值 中性 碱性 酸性 最耐热 次之 最弱
介质的营养成分
营养高
抗热性强
• 2) 流通蒸气灭菌法：系指在常压下，
• 一、基本概念
• 灭菌：系指用物理或化学等方法杀灭或 除去所有致病和非致病微生物繁殖体和 芽孢的手段. • 灭菌法：系指杀灭或除去所有致病和非 致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术
• 无菌：系指在人一指定物体、介质或环 境中，不得存在任何活的微生物. • 无菌操作法：系指在整个操作过程中利 用和控制一定条件，使产品避免被微生 物污染的一种操作方法或技术. • 防腐：系指用物理或化学方法抑制微生 物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌.对微 生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质 称抑菌剂或防腐剂.
（3）含豆豉、神曲等发酵成分的制剂：细菌数 每1g不得过100000cfu,每1ml不得过1000cfu。 霉菌和酵母菌数每1g得过500cfu，每1ml不得 过100cfu。大肠埃希菌每1g或1ml不得检出。 大肠菌群每1g应小于100cfu，每1ml应小于 10cfu。
4、局部给药制剂 （1）用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂： 应符合无菌检查法规定。 （2）用于表皮或黏膜不完整的含药材原粉的局部 给药制剂：细菌数每1g或10cm2不得过1000cfu, 每1ml不得过100cfu .每1ml不得过500cfu。霉菌 和酵母菌数每1g、1ml或10cm2 不得过100cfu。 铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌每1g、1ml或 10cm2 不得检出。
灭菌方法 化学灭菌法
气体灭菌法 化学药剂灭菌法 无菌操作法
（一）物理灭菌技术
• 利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性， 采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物 的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术.
物理灭菌技术
热灭菌法 射线灭菌法 过滤灭菌法
• 1.干热灭菌法 • 系指在干燥环境中进行灭菌的技术. • 包括： 火焰灭菌法 干热空气灭菌法 • 灭菌温度和时间： 135 - 145℃灭菌 3-5h；
• 2、湿热灭菌法 • 系指用饱和蒸汽 、沸水或流通蒸汽进行进 行灭菌的方法.
热压灭菌法

• 包括
流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法
• 1) 热压灭菌法：系指用高压饱和 水蒸气加热杀灭微生物的方法.能 杀灭所有细菌繁殖体和芽孢. • 适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有 药物制剂 、玻璃容器、金属容器、 瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等. • 灭菌温度（蒸气表压）和时间：
制药卫生
一、制药卫生管理的重要性
药品受到微生物的污染，在一定实宜的条件 下微生物会大量繁殖，从而导致药品变质、腐 败、疗效降低或失效，甚至可能产生对人体有 害的物质，严格的药品卫生标准是判断药品质 量优劣的重要指标，而采取有效的制药卫生措 施则是确保药品优质的重要因素。
二、微生物污染药剂的主要途径 1、药物原料 2、辅料 3、制药机械 4、环境条件 5、操作人员 6、包装材料 7、贮藏条件
Gy(戈瑞)---射线剂量单 位，即1kg被辐照物质吸 收1焦耳的能量为1戈瑞.
• 1）辐射灭菌法 • 优点： 不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高. • 缺点： 设备费用较高 对操作人员存在潜在的危险性 对某些药物（特别是溶液型）可能产生药 效降低或产生毒性物质和发热物质等.
• 2）微波灭菌法：采用微波（频率为 300MHz-300kMHz)照射产生的热能杀灭微 生物和芽孢的方法.
• 该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对 固体物料具有干燥作用.
• 特点：微波能穿透到介质和物料的深部， 可使介质和物料表里一致地加热；且具有 低温、常压、高效、快速、低能耗、无污 染、易操作、易维护、产品保质期长等特 点.
微波灭菌法原理：高频电磁场作用下，极性分子取 向按交变电磁的频率不断变化运动和相互摩擦产生 热量. 热效应—使微生物中蛋白质变性 而失活. 微波杀 菌机理 非热效应—干扰了微生物正常的新 陈代谢，破坏微生物的生长环境.
采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的
方法.
• 灭菌时间通常为30－60min.
• 适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌.但 不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的 灭菌法.
• 3)煮沸灭菌法：系指将待灭菌物品置沸水 中加热灭菌的方法.煮沸 时间通常为30－ 60min.该法灭菌效果较差，常用于注射剂、 注射针等器皿的消毒.必要时加入适量的抑 菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等， 以提高灭菌效果.
（三）无菌操作法
• 系指整个过程控制在无菌条件下进 行的一种操作方法. • 该法适用于一些不耐热药物的注射 液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和 创伤制剂的制备. • 无菌操作法包括无菌操作室的灭菌 和无菌操作两个环节.
1、无菌操作室的灭菌
• 常采用紫外线、液体和气体灭菌法 对无菌操作室环境进行灭菌. • 常用甲醛溶液加热熏蒸法.
液态甲醛 鼓 风 机 甲醛蒸气 湿度﹥60% 温度﹥25℃ 无菌室关闭 熏蒸12-24h 除 气
气体发生装置 （蒸气加热夹层锅）
（5）耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：细菌数 每1g、1ml或10cm2不得过100cfu。霉菌和 酵母菌数每1g、1ml或10cm2 不得过10cfu。 铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌每1g、1ml 或10cm2 不得检出。大肠埃希菌每1g、1ml 或10cm2 不得检出。 （6）阴道、尿道给药制剂：细菌数每1g或 1ml不得过100cfu。霉菌和酵母菌数每1g或 1ml应小于10cfu。铜绿假单胞菌、金黄色 葡萄球菌、梭菌每1g或1ml不得检出。
5、含动物组织（包含提取物）及动物类原药物（蜂 蜜、王浆、动物角、阿胶除外）的口服给药制剂： 每10g或10ml不得检出沙门菌。 6、有兼用途的制剂：应符合各给药途径的标准。 7、霉变、长螨的制剂：以不合格论。 8、中药提取物及辅料：参照相应制剂的微生物限度 标准执行。 9、酒剂：细菌数每1ml不得过500cfu。霉菌和酵母 菌数每1ml不得过100cfu。大肠埃希菌每1ml不得 检出。
低温（70~80℃）即可杀灭微生物， 不影响药物的稳定性.
• 3）紫外线灭菌法：系指用用紫外线（能量）照 射杀灭微生物和芽孢的方法.用于紫外灭菌的波 长一般为200-300nm，最强灭菌力的波长为254nm. • 该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏 水的灭菌.不适合于药液的灭菌及固体物料深部 的灭菌.
• 4)低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置 60－80℃的水或流通蒸气中加热60min， 杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放 置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖 体，再次加热灭菌、放置，反复多次， 直至杀灭所有芽孢. • 该法适用于不耐高温、热敏感物料和制 剂的灭菌. • 缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加 入适量抑菌剂可提高灭菌效率.
• 消毒（disinfection)：系指用物理或 化学方法杀灭或除去病原微生物的手段. 对病原微生物具有杀灭或除去作用的物 质称消毒剂.
二、灭菌与无菌技术
• 提高药物制剂的安全性
目的
• 保护制剂的稳定性
• 保证制剂的临床疗效
二、灭菌与无菌技术 热灭菌法
干热灭菌法 湿热灭菌法
物理灭菌法
射线灭菌法 过滤除菌法
热压灭菌灭菌温度和时间： 115℃(67kPa)×30min； 121℃(97kPa)×20min； 126℃(139kPa)×15min
影响热压灭菌因素
1.微生物的种类和数量
耐热、压次序：
芽孢＞繁殖体＞衰老体
微生物数量
灭菌时间
影响热压灭菌因素
2.蒸气性质 饱和蒸汽 蒸汽 湿饱和蒸汽 过热蒸汽 热含量 热穿透力 灭菌效率
• 2、射线灭菌法：系指采用辐射、微波和紫外线杀 灭微生物和芽孢的方法.
辐射灭菌法 包括：
微波灭菌法
紫外线灭菌法
• 1）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和137Cs） 放射的γ 射线杀灭微生物和芽孢的方法. • 适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生 素、激素、生物制品... • 辐射灭菌剂量一般为 25 kGy.
• 对灭菌用过滤器应有较高 要求. • 常用的除菌过滤器： 0.22µm的微孔滤膜器和0.3 µm G6垂熔玻璃滤器.
（二）化学灭菌法
• 化学灭菌法：系指用化学药品直接作用 于微生物而将其杀灭的方法. • 杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化 学药品.分为气体杀菌剂和液体杀菌剂. • 杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀 灭芽孢. • 杀菌效能决定于微生物的种类与数量、 物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的 性质等.
（7）直肠给药制剂：细菌数每1g不得过 1000cfu，每1ml不得过100cfu。霉菌和酵 母菌数每1g或1ml不得过100cfu 。铜绿假 单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌每 1g或1ml 不得检出。 （8）其他局部给药制剂：细菌数每1g、1ml 或10cm2不得过100cfu。霉菌和酵母菌数每 1g、1ml或10cm2 不得过100cfu。铜绿假单 胞菌、金黄色葡萄球菌每1g、1ml或10cm2 不得检出。
三、微生物的限度标准
1、制剂中的微生物包括活螨、细菌和真菌、 致病菌。致病菌包括大肠埃希菌、大肠 菌群、沙门菌、铜绿假单胞菌、金黄色 葡萄球菌、梭菌等。 2、制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及 标示无菌的制剂：应符合无菌检查法规 定。
3、口服给药制剂： （1）不含药材粉的制剂：细菌数每1g不得过 1000cfu,每1ml不得过100cfu。霉菌和酵母菌数 每1g或1ml 不得过100cfu。大肠埃希菌每1g或 1ml 不得检出。 （2）含药材粉的制剂：细菌数每1g不得过 10000cfu（丸剂每1g不得过3000cfu）,每1ml不 得过500cfu。霉菌和酵母菌数每1g或1ml 不得过 100cfu。大肠埃希菌每1g或1ml 不得检出。大肠 菌群每1g应小于100cfu，每1ml应小于10cfu。
（3）用于表皮或黏膜完整的含药材原粉的局部给 药制剂：细菌数每1g或10cm2不得过10000cfu, 每1ml不得过100cfu。霉菌和酵母菌数每1g、 1ml或10cm2 不得过100cfu。铜绿假单胞菌、金 黄色葡萄球菌每1g、1ml或10cm2 不得检出。 （4）眼部给药制剂：细菌数每1g或1ml不得过 10cfu .每1ml不得过500cfu。霉菌和酵母菌数 每1g或1ml不得检出。铜绿假单胞菌、金黄色葡 萄球菌、大肠埃希菌每1g或1ml 不得检出。