胆碱能药物

second massengers
第八页，编辑于星期日：十八点 十四分。
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化
道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑 肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩； 腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降 低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部 分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于 止痛。
Bethanechol的手性
CH3
H O
CH2N+(CH3)3
H
H3C O
CH2N+(CH3)3
O
NH2
O
NH2
S-(+)-Bethanechol
R-(-)-Bethanechol
S-异构体的活性大大高于R-异构体
第十四页，编辑于星期日：十八点 十四分。
生物碱类M受体激动剂
HO
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著 的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。
其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸 蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。
AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：
酯解部位 阴离子部位
疏水性区域
第二十四页，编辑于星期日：十八点 十四分。
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2
第四页，编辑于星期日：十八点 十四分。
M受体的结构- G蛋白偶联受体
人类M1受体演绎序列
第五页，编辑于星期日：十八点 十四分。
2000年发表视紫红质三维结构
Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled Receptor. Science 2000; 289: 739~745.
乙酰胆碱的生物合成及降解
COOH HO
NH2 Serine
HO
N+(CH3)3
Choline
Serine decarboxylase
HO
Choline NH2 N-methyltransferase
Choline acetyltransferase
O CH3 O
N+(CH3)3
Acetylcholine
M受体激活后的信号转导
GDP GTP
GDP
receptor ACh
+
GDP Pi
a subunit GTPase activity
GTP
+
GTP
phospholipase C adenylyl cyclase Ca2+ channel
effector
cAMP cGPM IP DG Ca2+
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH
+ (CH3)2N O
N+(CH3)3 Br -
O
(CH3)2N
O
HO
Ser AChE +
O C
N+(CH3)3 Br -
H2O AChE-Ser-OH+(CH3)2N OH O
第三十二页，编辑于星期日：十八点 十四分。
Neostigmine Bromide的发现
NaOH, H2O
N N CH3
epimerization
O ONa OH N
H3C
N
CH3
毛果芸香酸钠盐
OO N
H3C H
N
CH3
异毛果芸香碱
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Pilocarpine的衍生药物
前药：生物利用度，化学稳定性
O H3C
OR OR' N
N
CH3
氨甲酸酯类似物 ：长效
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ACh与M1受体相互作用模式俯视图
2 1
7
3
D105
N+
O
Y381
6
4
5
T189
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105
位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
第七页，编辑于星期日：十八点 十四分。
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethylbenzenaminium bromide
用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
第二十九页，编辑于星期日：十八点 十四分。
Neostigmine Bromide的结构特点
第九页，编辑于星期日：十八点 十四分。
胆碱酯类M受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
O CH3
H2N O
N+(CH3)3 Cl-
（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
第十页，编辑于星期日：十八点 十四分。
N +(C H 3)3 . 2Br-
地美溴铵 Demecarium Bromide
第三十四页，编辑于星期日：十八点 十四分。
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药பைடு நூலகம்
（不是胆碱酯酶的底物）
NH2
N
他克林 Tacrine
N
CH3
H 3C
N
O
O
OCH3
O C H 3 多奈哌齐 Donepezil
O
CH3 N (C H 3)2
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H NO H3C
O
CH3
NN CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
第三十三页，编辑于星期日：十八点 十四分。
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 NO H 3C
O
N +(C H 3)3 B r -
传出神经系统
CNS
自主神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
效应器
运动神经
无神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
骨骼肌
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拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs 第一节 M受体激动剂 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三节 M受体拮抗剂 第四节 N受体拮抗剂
OH
+
H3C
O Ser AChE
O
B
O AChE Ser OH + H3C OH
第二十七页，编辑于星期日：十八点 十四分。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
第二十八页，编辑于星期日：十八点 十四分。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
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第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists
M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂
第三页，编辑于星期日：十八点 十四分。
乙酰胆碱受体的分类
HO
OO N
H3C N N
CH3
第十八页，编辑于星期日：十八点 十四分。
选择性M受体亚型激动剂
西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
NO S CH3
呫诺美林 Xanomeline （M1 ）
阿尔茨海默病
S NN
O
N CH3
CH3
第十九页，编辑于星期日：十八点 十四分。
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
第十五页，编辑于星期日：十八点 十四分。
生物碱类M受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
O
O
N
H3C N
CH3
叔胺类化合物。但在体内仍以质子化 的季铵正离子为活性形式。
第十六页，编辑于星期日：十八点 十四分。
Pilocarpine的稳定性
OO H3C
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
第十二页，编辑于星期日：十八点 十四分。
胆碱酯类M受体激动剂
O
CH3
O
N+(CH3)3
O CH3
H3C
O
N+(CH3)3 Cl-
O
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
O CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
第十三页，编辑于星期日：十八点 十四分。
氨甲酸酯
芳环部分
季铵碱部分
NO
N+ . X-
O X= -Br, -CH3SO4
第三十页，编辑于星期日：十八点 十四分。
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，
具有与Neostigmine相似但较弱的活性
HO
N+(CH3)3 Br -
第三十一页，编辑于星期日：十八点 十四分。
卡巴拉汀
Rivastigmine
第三十五页，编辑于星期日：十八点 十四分。
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
OH
O CH3O
N CH3
加兰他敏 Galantamine
O H
C l
p O C H 3
O C H 3
C l C l O
美曲膦酯 Metrifonate
CH3
H3C
NH2
H N
O
石杉碱甲 Huperzine A
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的 机理
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂
第二十页，编辑于星期日：十八点 十四分。
ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline
乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷
第二十五页，编辑于星期日：十八点 十四分。
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
Ser
N NH
His
ACh-AChE 可逆复合物
N+
OH CH3
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
His
乙酰化酶
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
CH3 H
COO H
O -O C Glu
O
Ser
N NH
His
广义碱催化乙
酰化酶的水解
第二十六页，编辑于星期日：十八点 十四分。
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HOO Ser AChE A
(CH3)3N+
Acetylcholinesterase
O CH3 OH + HO
N+(CH3)3
Acetic acid
Choline
第二十二页，编辑于星期日：十八点 十四分。
乙酰胆碱酯酶的结构
蛇毒素Fasciculin 与鼠乙酰胆碱酯 酶复合物二聚体
的条带结构
第二十三页，编辑于星期日：十八点 十四分。
乙酰胆碱酯酶的结构
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
N (C H 3)2
O
O
N (C H 3)2
O
O
+
N
Br -
CH3
+
N
Br -
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
(C H 3)3N +
CH3
CH3
ON
NO
(C H 2)10
O
O
LA 6
synaptic cleft
Choline
ACh
Ca2+
phosphorylcholine
ACh
ACh
ACh
1
2
ACh
5
Choline +
Acetyl-CoA
cholinergic nerve terminal
3 AChE
HA 4
Choline +
Acetate
Receptor
第二十一页，编辑于星期日：十八点 十四分。
以两个碳原子 长度为最好
五原子规则
被乙基或苯基 取代活性下降
O
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
C l C l
Op O C H 3 O C H 3
O
敌敌畏 Dichlorvos，DDVP
第三十六页，编辑于星期日：十八点 十四分。
第三节 M受体拮抗剂
muscarinic receptor antagonists
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器
上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、 汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心 律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑 肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂
乙酰胆碱结构改造
O
CH3
O
N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作
用。
ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度
极低。
ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均
易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
第十一页，编辑于星期日：十八点 十四分。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系