therapeutic implications of cancer stem cell

大多数癌症包括异种细胞群，其增殖潜力以及移植后重建肿瘤的能力有着显著的差异。

癌症干细胞是具有自我更新干细胞特性的肿瘤细胞的少数群体。

此外，干细胞自我更新的失调可能是癌症发展的要求。

这种癌症新模型将对我们研究和治疗癌症的方式产生重大影响。

此外，通过靶向癌症干细胞及其失调的自身更新，我们治疗癌症的疗法有可能得到改善。

最近的证据表明，在白血病和固体肿瘤中，只有少数癌细胞具有广泛增殖的能力并形
成新的肿瘤。

这些致瘤细胞或肿瘤起始细胞（TICs）已经基于细胞表面标志物的表达
而被鉴定和富集。

移植后，TIC产生包括新的TIC细胞以及TIC异种非致瘤细胞群，
使人联想到肿瘤出现的组织中的发育层级。

大多数成熟组织通过正常的干细胞在宿主的一生中保持，其通过增值和分化以产生器
官的功能元件。

通过严格规范的自我更新过程，干细胞能够在宿主生命周期中起作用。

自我更新的遗传约束限制了正常组织中干细胞的扩增。

自我更新的失调可能是癌症发
展的一个关键点如事实证明，与癌变发生有关的几个途径也在正常的干细胞自我更新
决定中发挥关键作用。

因此，恶性肿瘤可以看作是异常器官，其中少数种群的致瘤性
癌细胞已经逃脱了对自我更新的正常限制，从而导致异常分化的癌细胞失去了形成肿
瘤的能力。

这种新的癌症模型对恶性肿瘤的研究和治疗具有重要意义。

什么是干细胞？
正常组织干细胞由三种常见的特征定义：首先，存在广泛的自我更新能力，其允许在
宿主的一生中维持未分化的干细胞池;二是严格监管干细胞数量;第三，能够进行广泛的分化事件，克隆地重建所有功能元素
组织。

重要的是，每个组织中的干细胞相对于其自我更新和分化成特定成熟细胞类型
的内在能力而不同[1]。

自我更新和癌症
自我更新是细胞分裂，其中所产生的一个或两个所产生的子细胞保持未分化，并保留
产生具有与亲代细胞相同的能增殖另一干细胞的能力。

与自我更新不同，增殖不需要
子细胞成为干细胞，也不需要保留产生分化后代的能力。

定型的祖细胞注定要停止增殖，与每个细胞分裂一样，其潜在的增殖减少。

在正常组织，如血液，干细胞和
遗传的祖细胞具有广泛的增殖能力。

虽然定型的祖细胞群体可以维持造血期达6〜8周[2-4]，但单个造血干细胞（HSC）可以恢复动物生命的血液系统。

这种巨大的潜力是
其自我更新能力的直接结果。

大多数肿瘤发展为数月至数年，并且像正常组织由异质细胞群组成。

在以前的癌症模
型中，肿瘤的无调节生长归因于连续获得遗传事件，导致促进增殖的基因转录，参与
抑制增殖的基因的沉默以及围绕程序性细胞死亡的基因的转移。

在癌症的干细胞模型中，肿瘤发生的另一个关键事件是干扰细胞自我更新调控的基因的破坏。

因此，肿瘤中的一些癌细胞与正常干细胞共享复制的能力，而不丧失增殖的能力。

因此，起初确定其在致癌作用中的几个基因已经涉及正常的干细胞自我更新决定，这并不奇怪。

已被证明参与正常干细胞自我更新调控的基因包括Bmi-1，Notch，Wnt和Sonic刺猬蛋白通路[5-8]。

Notch和Wnt途径的重要性在于
在本期其他地方进行了回顾。

最近，Reya等人[9？]证明正常HSC自我更新决定对通过规范途径的Wnt信号传导的依赖性。

威尔特等人证明了纯化的能力
Wnt3a允许移植的HSCs的体外扩增[10]。

另外的研究也涉及Wnt / b-连环蛋白途径维持其他组织中的干细胞自我更新[11,12]。

Polycomb和trithorax组是转录抑制因子和激活因子，分别是与染色质相互作用的多聚体复合物的一部分，导致基因表达的抑制或激活状态。

Polycomb组的成员Bmi-1靶向INK4a基因座，Bmi-1的过表达导致p16和p19Arf的下调[13]。

缺Bmi-1表达的产后小鼠显示造血功能衰竭和Bmi-/- 的老鼠胎儿肝脏和骨髓干细胞从只能短暂地表明主要的受体造血作用
成人HSC自我更新缺陷[14？，15,16？]。

Bmi-1也在恶性造血作用中起关键作用，因为HOXA9 / MEIS 1诱导的小鼠白血病依赖于Bmi-1的表达[16？]。

表观遗传事件（如染色质修饰）在正常组织和恶性组织中的重要性可能仍然是研究的重点。

初步研究已经通过将细胞核从分化组织中的细胞转移到去核卵母细胞中来检查逆转这些表观遗传变化的能力。

从Ptc1杂合小鼠中产生的成神经管细胞瘤肿瘤细胞获得的核转移到去核卵母细胞中[17]。

来自成神经管细胞瘤的胚泡在形态学上与来自对照脾细胞核的那些形态学无区别，没有不受控制的增殖的证据。

这项研究表明，表观遗传重编程是导致肿瘤细胞形成肿瘤的能力的丧失的原因。

癌细胞的细胞来源
术语“癌症干细胞”是一种术语，定义为具有自我更新能力的癌细胞，产生另一种恶性干细胞，并进行分化以产生表型多样的非致肿瘤性癌细胞。

癌症干细胞的来源细胞仍不清楚：它们可能或可能不是从其正常的干细胞对应物衍生出的。

多个突变对于细胞变得癌变是必需的事实[18]对癌细胞的细胞起源有影响。

由于祖细胞和成熟细胞都具有非常有限的寿命，所以这些突变不可能在这些相对短寿命细胞的寿命期间发生。

此外，为了维持疾病，癌细胞必须克服对自我更新和扩散的严格的遗传限制[19]。

因为癌症干细胞必须具有自我更新的能力，所以它们是从
自我更新的正常干细胞 - 其可以通过仅改变增殖途径而转化 - 或者由于致癌突变而获
得自我更新能力的祖细胞
Dick等人的工作已经确定了白血病起始细胞（LIC）的常见表型[20-23]。

虽然LIC的
表型与正常HSC的表型非常相似，但存在差异，包括Thy1和IL3受体a链的差异表达。

[22-24]。

这些差异表明早期突变发生在HSCs中，最终的转化事件可能改变干细胞的表型或发生在早期的下游祖细胞。

在慢性骨髓性白血病（CML）患者中，BCR / ABL转录本在与HSC参与一致的多个造血谱系中表达[25,26]。

尽管干细胞群体可能含有遗传性病变，但其他研究（例如[27]）表明，直到确定的祖细胞水平才能表达BCR / ABL转录物。

最近报道了一种CML模型，其中使用hMRP-8启动子将融合产物的表达靶向骨髓/单
核细胞祖细胞。

hMRP8p210BCR / ABL小鼠的一个子集发展出具有升高的白细胞计数
和脾肿大的CML样疾病[28]。

当与hMRP8bcl-2小鼠交叉时，一部分突变小鼠发生类
似于急性骨髓性白血病（AML）的疾病。

对于这一发现的一个解释是，将融合蛋白的
表达靶向给定型祖细胞，从而在该群体中灌输自我更新的能力。

或者，通过定向祖细
胞的融合基因的表达增加由异常干细胞维持的祖细胞群的增殖潜力。

检查纯化的hMRP8p210BCR / ABL祖细胞在移植到原发性和继发性接受者后重建疾病的能力的其
他研究将是区分这两种可能性所必需的。

与AML一样，乳腺癌TIC的表型可能与正常乳腺上皮干细胞或祖细胞的表型相似，因为早期多能上皮细胞已经
报道显示与在致瘤性乳腺癌细胞中看到的相似表型[29-31]。

干细胞模型对癌症的影响。

如果同一人群的癌细胞在人类和异种移植模型中具有致瘤性，那么对我们研究，诊断
和治疗癌症的方式有重大的影响。

如果只有一小部分肿瘤干细胞驱动肿瘤形成，那么
治疗的目标应该是确定这一群体，然后开发针对其的疗法。

目前的治疗策略未能解释TIC和更常见的非致肿瘤细胞之间药物敏感性或靶标表达的潜在差异。

对致瘤性和非
致瘤性群体之间的治疗的不同敏感性可能会导致开发能够根除实体瘤的疗法的难度
除睾丸癌外。

传统上，癌症治疗依赖于非歧视性杀死增殖细胞的能力。

在AML和乳房研究中，致瘤细胞代表总肿瘤体积的次要群体[20-23,32？]。

因此，选择性杀死癌症干细胞的药物在依赖于肿瘤大小的快速降低的筛选方法中可能被忽略。

如果一个代理人
免除了TIC，那么复发可能会重新开始剩余的TIC
肿瘤生长。

迄今为止，只有少数研究已经解决了致瘤性和非致瘤性群体之间药物敏感
性的潜在差异。

2000年，Costello等证明CD34+CD38？白血病细胞对柔红霉素的敏
感性明显高于CD34-CD38 +细胞[33]。

这些结果在约旦最近的一项研究中得到了扩展
同事显示LIC相对抗阿糖胞苷，而其余的白血病爆发容易被该药物杀死[34]。

这种新的癌症模型也可能影响我们对耐药机制的理解。

多种转运蛋白，包括ABC转运蛋白家族的成员已被证明在正常的干细胞[35,36]，其中几个转运蛋白在药物流出中具有良好的作用[37]。

白血病祖细胞流出米托蒽醌和柔红霉素（通常用于治疗AML的药物）的能力也已经显示[38]。

因此，我们对药物敏感性的理解以及肿瘤耐药性的发展可能受到显着影响
事实上只有罕见的肿瘤干细胞亚群才能驱动肿瘤发生。

癌症研究的大部分重点是确定针对癌症发展至关重要的基本基因或途径的疗法。

干细胞
癌症模型预测，目标在TIC上或由TIC表达的治疗更有可能取得成功。

在CML中，Gleevec1靶向了Abl激酶的ATP结合结构域，大部分患者接受了治疗
Gleevec1经历完整的细胞遗传学反应[39,40]。

然而，当敏感的方法如PCR用于跟踪疾病时，大多数患者对融合转录物的存在保持阳性[41]。

这些罕见的成绩单的持续存在是有意义的，因为它表明这种治疗可能无法治愈。

癌症的干细胞模型提供
这个发现的潜在解释。

Bhatia等通过FISH分析证明了从缓解患者亚组中分离出的CD34 +祖细胞的6.5％至13％之间存在BCR / ABL融合，而在普通分离骨髓上通过FISH移位为阴性[42]。

其他研究表明，虽然HSC含有异常基因，但直到早期致死祖细胞的水平才能表达。

异常干细胞群体缺乏目标表达是对根除疾病的潜在解释。

或者，LIC对于CML的固有特性可能会对Gleevec1产生抵抗力，结果可以看出
的非致瘤性群体的优先靶向。

除了对我们对可用治疗疗效的理解的影响之外，癌症干细胞模型可能对未来治疗靶标的鉴定有影响。

正常干细胞的表达模式及其分化较差的后代可能有显着差异[43]。

DNA和组织微阵列
迄今为止的肿瘤未能解释细胞异质性以及这些不同群体增殖潜力的差异。

通过将表达分析指导给致瘤性癌细胞的富集群体，鉴定新的诊断标志物和新的治疗靶标应该更有效。

此外，正在变得显而易见的是，直接针对参与恶性干细胞自我更新的途径的治疗将具有显着更大的成功机会。

最后，这个新的癌症模型已经最后，这种新的癌症模型对旨在提高我们诊断癌症的能力的未来研究的设计和我们识别有转移风险的个体的能力具有重要意义。

研究表明，弥漫性细胞角蛋白阳性乳腺癌细胞可以在不复发的患者的骨髓中检测到[44,45]。

这种观察的一个可能的解释是，癌细胞处于休眠状态，直到一些未知事件触发它们来再次增殖。

一个替代的解释是，这组患者中的弥散性癌细胞来自非致癌细胞的扩散，并且只有当癌症干细胞传播并随后自我更新时才能形成转移性肿瘤。

因此，对致瘤性群体的进一步研究可能对转移过程有很大的影响，并允许开发诊断试剂，使我们能够预测哪些患者会发展为转移性疾病。

这将使临床医生识别最有可能从辅助治疗中获益的患者，并可能使许多患者不必要的治疗
结论
癌症是一种干细胞疾病，越来越清楚。

此外，我们识别参与正常和恶性自我更新的途径的能力对于促进我们对导致癌症发展的事件的了解十分重要。

前瞻性鉴定，分离和研究癌症干细胞的能力将显着改变我们对癌症的思考，研究和治疗方式。