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中药抗肝纤维化研究进展
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 中药抗肝纤维化研究进展【关键词】
 肝纤维化;中药;中药复方;综述
 病毒性肝炎、酒精及化学毒物等因素长期损伤肝脏,导致慢性炎症活动,肝细胞受损伤后修复,形成不同程度的肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)。

HF是纤维增生和降解不平衡,纤维组织在肝脏过度沉积的结果。

研究证实,肝星状细胞(HSC)在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用,有效干预HSC的生物学行为则能成功防治HF。

目前最有效的抗HF 措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素,对原发病的有效治疗本质上就是阻止细胞外基质(ECM)沉积或是促进其降解。

HF是慢性肝炎发展到肝硬化的必经阶段。

最新研究发现,HF甚至早期肝硬化都是可以逆转的,因而促进了抗肝纤维化药物的研究[1-2]。

理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性,对肝脏有特异的靶效应,无毒或低毒。

近年来,国内外研究证明中草药抗HF具有广阔的应用前景。

笔者就中草药及其复方抗HF的研究近况作一简要综述。

 1 有效成分
 1.1 柴胡皂苷
 柴胡皂苷(saikosaponins,SS)是由伞形科植物柴胡的根中提取的有效成分。

HSC的激活是HF发生的中心环节,这一过程发生、发展有多种细胞、细胞因子(可溶性介质)、ECM(不溶性介质)和非肽类介质(乙醇、活性氧等)参与。

故目前防治HF的关键是针对与HSC激活相关的环节,主要是：①减轻肝损伤;②抑制HSC激活,减少ECM产生;③调节细胞因子紊乱,促进活化HSC凋亡。

SS对上述环节有一定作用。

研究证明,SS能直接
抑制HSC内DNA合成,抑制HSC的激活,从而抑制HSC合成ECM能力[3-4]。

 1.2 甘草甜素
 甘草甜素(Glycyrrhizin,GL)是从中药甘草中提取的有效成分,即甘草酸的钾、钙盐。

实验研究证明,GL有明显的抗四氯化碳(CCl4)诱发大鼠肝纤维化作用,能降低肝纤维化动物模型Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达。

临床应用GL治疗慢性肝炎,结果表明,应用GL 3个月,血清Ⅲ型前胶原肽较治疗前明显下降;治疗6个月时层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)及Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)水平也明显下降。

病理组织学分析见肝内增生沉积的纤维明显减少,甚至已形成的假小叶及早期肝硬化结节消失[5]。

其抑制肝内纤维增生的机制可能是通过减轻肝细胞变性坏死、抑制炎症反应、调节免疫及改善循环等因素而实现的。

 1.3 氧化苦参碱
 氧化苦参碱是从中药苦豆子或苦参根中提取的有效成分,具有直接抗乙肝病毒的作用,可降低氧自由基生成,减轻脂质过氧化作用,抑制HSC合成和分泌ECM及转化生长因子(TGF) 1等促纤维形成因子,从而阻止肝纤维化的进程[6]。

 1.4 粉防己碱
 动物实验表明,粉防己碱(tetrandrine,Tet)能显著改善肝组织炎症,减少ECM沉积,抑制肝纤维化,这一作用可能与其抑制HSC分泌胶原等作用有关[7]。

Tet能抑制HSC形态向肌成纤维细胞样转化和活化标志物-SMA表达;同时LN和PCⅢ分泌被抑制,TGF- 1表达下调。

表明Tet直接抑制静止期HSC活化和向肌成纤维细胞转化[8]。

 1.5 牛磺酸
 牛磺酸是从中药牛黄中提取的有效成分,具有多种细胞保护作用。

陈氏等[9]对CCl4诱导大鼠肝纤维化的实验研究表明,牛磺酸可显著减轻大鼠肝纤维化程度,能明显降低肝羟脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA含量,降低血清HA和LN水平,改善肝功能,组织学检查亦显示具有抗肝纤维化作用。

 1.6 水飞蓟素
 水飞蓟素是由菊科植物水飞蓟果实中提取的有效成分。

在CCl4模型中,Jeong等[10]发现,肥大细胞在慢性炎症的情况下表达增强,在门脉区增殖程度与HF程度正相关,刺激成纤维细胞生长、HSC分泌ECM。

水飞蓟素可以在早期阶段抑制HSC增生和TGF- 生成,且门脉区的肥大细胞减少。

因此认为,水飞蓟素的抗纤维化作用与抑制HSC活性和TGF- 的表达有关。

 1.7 其它
 中药有效成分川芎嗪、扁桃苷、黄颜木素、大黄酸、葫芦酸B、三七皂苷、五仁醇、灯盏细辛黄酮、丹酚酸A、齐墩果酸等也都具有不同程度以及不同环节的抗HF作用。

 2 单味中药
 2.1 黄芪
 黄芪具有补中益气、升阳固表等功效。

程氏等[11]用酶联免疫吸附方法和放射免疫方法检测到的结果表明,黄芪可降低慢性乙型肝炎患者HA含量,降低血清TGF- 1及提高外周血单个核细胞产生干扰素(INF) 的活性,说明黄芪具有明显抗HF的作用,其机理可能与其调节免疫,改变细胞因子活性有关。

 2.2 三七
 三七是经典的止血活血良药。

临床观察发现,三七有利胆、退黄、降酶等作用,可提高
慢性肝病患者的血浆白蛋白。

张氏等[12]以CCl4复制肝纤维化动物模型,且通过病理观察发现三七可明显地抑制肝组织中成纤维细胞及胶原纤维增生,说明三七能抑制肝脏胶原纤维合成与沉积,具有抗HF作用。

 2.3 赤芍
 赤芍可化瘀行滞止痛,现代研究表明,赤芍对肝细胞的免疫损伤有保护作用,可促进肝细胞再生,同时有抗HF作用,可使已形成的肝纤维化得到较好改善和逆转。

李氏等[13]研究表明,赤芍具有良好保护肝细胞,抑制胶原纤维的合成、沉积及促进其降解作用,从而可明显改善HF血清学指标及肝组织的病理改变,可使大鼠纤维化肝小叶结构基本恢复正常。

 2.4 柴胡+五味子
 中医常用柴胡疏肝清热,治疗感冒发热、寒热往来、胸胁胀痛;五味子收敛固涩、益气生津,用于久嗽虚喘、津伤口渴、内热消渴等,而现代药理学揭示了柴胡、五味子对肝病的治疗作用。

王氏等[14]实验显示,柴胡与五味子提取物对HF大鼠高ALT、AST、MAO酶活性有显著降低作用,并能使肝硬化大鼠血清与组织内PCⅠ、PCⅢ显著下降,提示两者配伍提取物对肝纤维化有明显治疗效果。

 2.5 大黄
 大黄不仅具有利胆退黄、抗炎抑菌、抗病毒、调节免疫等多种作用,实验还发现,大黄中的大黄素、大黄酸等成分具有抗HF的作用[15-16]。

临床研究结果显示,采用大黄治疗后血清TGF- 1、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ等指标均显著下降,组织学肝脏炎症活动度及纤维化程度明显减轻,活化的HSC明显减少,TGF- 1活性明显下降。

因此,大黄能改善肝脏炎症,促进HF的消退,并抑制TGF- 1的活性,降低TGF- 1、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ的含量[17]。

 2.6 冬虫夏草
 冬虫夏草为补益类中药,功效益肾壮阳、补肺平喘、止血化痰。

现代药理研究表明,虫草多糖质体能明显减少肝脏的胶原沉积,并能抑制Ⅰ、Ⅲ型前胶原纤维的表达[18]。

人工虫草菌丝体明显减少大鼠肝内总胶原和Ⅰ、Ⅲ胶原在肝内的沉积,对已形成的胶原也有一定程度的溶解和吸收功效[19]。

虫草能促进大鼠纤维肝细胞合成、分泌白蛋白[20]。

虫草菌丝不仅能抑制HSC增殖,还能抑制HSC向肌成纤维细胞转化[21]。

 3 复方
 3.1 活血化瘀类
 代表类方有血府逐瘀汤和大黄?虫丸。

有研究表明,血府逐瘀汤对CCl4诱导的鼠肝硬化模型及血吸虫致小鼠HF模型Ⅰ型、Ⅲ型胶原的沉积具有明显的抑制作用[22-23]。

茹氏等[24]将60例慢性乙型肝炎HF患者随机分为2组,治疗组(28例)口服血府逐瘀汤加常规护肝治疗,对照组(32例)只用常规护肝治疗,疗程3个月,并观察2组患者治疗前后血清HF指标、门脉血流动力学指标。

结果2组显效率比较其差异有显著性(P 0.05)。

治疗组治疗后血清HF指标(HA、PCⅢ、LN)和门脉主干血流动力学指标中平均血流速度、血流量等参数均有改善(P 0.05或P 0.01),与对照组比较差异有显著性(P 0.05或P 0.01)。

认为血府逐瘀汤对慢性乙型肝炎纤维化有一定的治疗作用。

李氏等[25]运用大黄?虫丸辅助治疗慢性肝病患者46例,观察其治疗前后的肝纤维化指标,并以西药治疗的46例为对照,结果治疗组总有效率为93.5%,对照组为60.9%。

 3.2 软坚散结类
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 关于中药抗抑郁研究的思考
 【关键词】抑郁症;中药研究与开发
 目前,在治疗抑郁症的药物中化学药物疗效明显,但也存在着抗抑郁谱窄、不良反应大、易复发等缺点。

因此,国内外对传统中药抗抑郁作用的研究越来越重视。

虽然有不少文献报道很多单味药和复方具有抗抑郁作用,但研究的深度和广度都不太深入,并且迄今成功开发的疗效显著的中药抗抑郁新药很少。

究其原因,除了抑郁症的发病机理复杂、病因尚未明了之外,与中药抗抑郁研究的思路和方法有很大关系。

笔者认为,应从以下几个方面加强对中药抗抑郁药的现代研究。

 1 借鉴抑郁症发病机理的研究成果
 现有抗抑郁药是依据传统的单胺学说发展起来的。

该学说认为,抑郁的发生主要与单胺类神经递质如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)水平低下有关,抗抑郁药通过直接或间接增加突触间隙中NE、5-HT而发挥作用。

第一代抗抑郁药是20世纪50年代发展起来的单胺氧化酶抑制剂,如苯乙肼、异卡波肼和吗氯贝胺等。

该类药物的机理是通过抑制神经元线粒体质膜外层的单胺氧化酶,减少胞浆内5-HT的灭活,从而提高胞浆
内5-HT的浓度,发挥抗抑郁作用。

第二代抗抑郁药是20世纪7O年代开发和应用的三环类抗抑郁药(TCA),代表药有丙咪嗪、阿米替林等。

这类药物主要通过阻断5-HT和NE再摄入各自的神经末梢,从而发挥其抗抑郁作用。

现在临床上广泛应用的是20世纪80年代后发展的第三代抗抑郁药,以选择性5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRI)为代表,如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。

这类药物通过选择性阻断5-HT或NE的再摄取而发挥作用。

SNRI治疗抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相当,因其作用的选择性以及对其它受体无拮抗作用,故其不良反应明显少于三环类抗抑郁药。

 但抑郁症的发病机理十分复杂,随着研究的深入,又不断有新学说出现。

近年提出的
神经营养学说认为,抑郁的发生除了与单胺类神经递质的变化有关外,主要与神经突触可塑性的损害有关[1-2],神经可塑性是治疗抑郁的最重要作用靶标之一,作用于该靶标的药物将可能使抑郁得到根本的治疗。

根据该学说,神经可塑性、海马神经发生是目前新型抗抑郁药研究的主要靶标。

目前正在研究的药物有：N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、-氨基羟甲基噁唑丙酸受体调节剂、磷酸二酯酶4抑制剂、抗凋亡蛋白bcl-2调节剂、刺激脑源性神经营养因子产生的药物、神经激肽受体拮抗剂、神经胶质调节剂等。

另一个比较认同的学说是细胞因子学说,认为抑郁的发生与炎症免疫细胞因子相关[3]。

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和免疫系统作为靶标的研究也受到较大重视,正在研究的有：促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体拮抗剂、糖皮质激素受体(GR)调节剂和免疫调节剂等。

 目前,中药抗抑郁效果大多只是通过实验动物简单的一些活动特征来说明,很少对其作用机理展开深入研究。

充分借鉴抑郁症发病机理的研究成果,可以从多角度探讨中药的抗抑郁作用,阐明其作用机理,中药的抗抑郁研究才能取得更大的突破。

 2 借助抗抑郁化学药物研究的思路和方法
 化学药物研发的基本思路是根据生理、药理、分子生物学等学科的研究成果,确定治疗靶点与筛选体系,然后筛选有效药物。

这一思路与中药研究的思路不尽相同。

中医药有自己独特的理论体系,整体观念和辨证论治是其主要特点,也是区别于化学药物的根本之处;中医药研究是从临床实践走向实验,这与化学药物研究的筛选思路也不太一致,但这并不影响借鉴抗抑郁化学药物研究的思路和方法。

 首先是中药抗抑郁的药效评价方法。

现代抗抑郁化学药物已经发展了几十年,开发了很多疗效显著的新药,有一套较科学、客观的药效评价方法和实验方法,所以,可以借此评价各种中药(包括复方)的抗抑郁作用,并进而对中药进行筛选。

另外,中药抗抑郁的药效物质基础研究可以借助于现代抗抑郁活性化合物的筛选体系和方法;借助于不同作用途径、不同机理的药理模型深入研究中药抗抑郁的作用机理和量效关系。

此外,在药物代谢、毒副作用等方面都有很多可以借鉴的方法。

 目前,借助抗抑郁化学药研究的方法和思路研究中药的抗抑郁作用还不够深入。

在药物筛选方面,迄今国内还没有较好的快速灵敏的筛选系统;动物实验模型比较单调,观察指标的客观性、科学性有待提高,药效评价方法也有待进一步完善;在药效物质基础研究方面,大多只停留在提取物层面上;对中药的作用机理研究进展很慢。

所以,很有必要借助抗抑郁化学药研究的思路和方法,加大中药抗抑郁研究的力度和深度,提升中药抗抑郁研究
的整体水平。

 3 加强中医药理论和方剂的现代研究
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仅供参阅！HF属于中医癥瘕、积聚、臌胀范畴,因此,软坚散结、行气化痰为中医治疗肝纤维化的一个重要原则。

鳖甲煎丸由张仲景所创,现已广泛应用于肝炎、肝硬化、肝癌、血吸虫病等引起的肝脾肿大症等疾病。

现代药理研究证实,鳖甲煎丸有促进羊红细胞与自身血块的吸收作用,即促进瘀血吸收消散。

同时对肝硬变大鼠治疗后肝原纤维减少和胶原蛋白含量明显低于肝硬变组,并能使肝硬变大鼠尿羟脯氨酸排泄量明显高于对照组,表明药物有促进胶原纤维降解的作用,使已形成的肝胶原重吸收。

赵氏等[26]运用鳖甲煎丸治疗慢性肝炎肝纤维化血清学指标明显异常的患者40例,并随机设对照组40例,治疗组与对照组治疗后比较,差异有显著意义(P 0.05或P 0.01)。

鳖甲煎丸组治疗后肝脏组织病理学显示HF组织增生程度显著减轻。

同类复方的代表方还有复方鳖甲软肝片,有报道提示其具有阻止HSC 活化、肝血窦基底膜胶原合成和沉积的作用,从而抑制HF的进程[27]。

 3.3 疏肝和解类
 代表方为小柴胡汤和逍遥丸。

柯韵伯称小柴胡汤为少阳机枢之剂,和解表里之总
方。

小柴胡汤能改善急性和慢性肝损伤,对改善慢性肝病患者的肝纤维化指标有一定疗效。

任氏等[28]实验证明,小柴胡汤在预防给药时可显著降低血清HA、LN的含量,在肝脏轻度损伤时小柴胡汤反能降低血清HA含量,对LN作用不明显。

逍遥丸最早见于《太平惠民和剂局方》,既可疏肝健脾,又可保肝降酶及促进肝细胞再生,其中当归、白芍、柴胡及加用的丹参、桃仁可促进纤维蛋白溶解,已形成的纤原纤维降解,起到抗HF 的作用[29]。

 3.4 补益肝肾类
 近年来,不少学者从补肾养阴法研究对肝纤维化的防治作用,主要药物有生地黄、山茱萸、枸杞子、当归等。

如张氏[30]重用白芍为君,养血柔肝,柔肝止痛;配合熟地黄、何首乌增强补肾益精功效;女贞子补益肝肾等。

用治HF患者后,临床症状得到明显改善,肝损害减轻,HF各项相关指标亦随之下降,说明本方治疗肝纤维化确有良好作用。

陈氏等[31]以调补阴阳气血,补肾益气之法,用何首乌、黄芪、丹参、田七等药为主,对患者血清循环免疫复合物(CIC)增高病例进行防治。

结果显示,该方有减少血清中的CIC作用,从而减轻免疫损伤,终止免疫因素诱发HF的启动环节。

 3.5 其它
 目前,应用的中药复方还有安络化纤丸、软肝缩脾丸、乌鸡白凤丸、乙肝散以及部分清热利湿的方剂,它们都有一定的抗HF的作用,临床多有报道。

 4 小结
 近年来开展了不少中药抗HF的研究,发现了一些中药及其有效成分具有良好的抗肝纤维化作用,显示出中药防治HF的广阔前景。

但也存在一些问题：①目前的HF模型
大多用单一因素来制造,造成的模型病理进展变化与人类HF病理过程存在一定差异,临床研究尚欠可靠、敏感的指标,多数实验停留在初步动物实验阶段,未能深入到细胞水平和分子水平。

②尚未形成清晰明确的研究思路。

从现有报道看,抗HF中药的研究主要集中在一些活血化瘀、疏肝理气类中药。

应拓展思路,中西医药和现代技术的有效结合,努力从众多的中药和天然药物资源中有目的、有计划地进行高效研究与开发。

进一步提高疗效,规范科研设计,提高疗效的重复性。

③剂型落后,多数为冲剂,胶囊,丸剂等,应该发展靶向制剂、控释制剂等现代剂型;同时对肝纤维化发病机理尚需作深入研究。

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