新版GMP的主要变化

新版GMP的主要变化
省食品药品审评认证中心
胡士高
主要内容
第一部分：新版GMP修订的背景与过程
第二部分：新版GMP与98版GMP之间的主要变化第三部分：实施新版GMP的困难
第四部分：我省新版GMP认证情况
第一部分：新版GMP修订的背景与过程
历史回顾
1988年3月，国家卫生部依据药品管理法，结合我国药品生产管理实践，正式颁布了我国首部《药品生
产质量管理规范》。

从此，实施药品GMP管理，在我国艰难起步，对药品生产的管理有了统一理念。

1988年版的药品GMP借鉴了WHO、FDA等先进的条款，也结合了我国当时药品生产企业的实际水平。

但由于改革开放之初，药品供需矛盾主要是满足人民用药需求，国家的政策是鼓励推广药品GMP ，企业自
愿实施药品GMP。

1993年2月，国家卫生部在1988年版药品GMP的基础上，颁布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订）。

1995年10月1日起，国家推行药品GMP，并且对符合认证条件的药品生产企业和药品品种进行药品GMP认证。

对取得药品GMP认证证书的药品采取了优惠、优先政策。

1998年国家药品监督管理局成立
1999年6月，国家药品监督管理局颁布《药品生产质量管理规范》（1998年修订）及其附录
此次修订分为通则和附录两部分，其中附录的内容包括：总则、无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制
品、放射性药品、中药制剂等内容
国家药品监督管理局总结了前期推行药品GMP的经验，根据改革发展的需要，对药品生产企业实施GMP采
取了强制认证政策
为保证顺利实施，实行了国家和省二级药品GMP认证制度，对高风险的注射剂和生物制品实行国家认证，
对风险相对较低的其他产品实行省级认证
1999年12月完成了对血液制品生产企业的药品GMP认证
2000年12月完成了对粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂和基因工程产品生产企业的药品GMP认证
2002年12月完成了对小容量注射剂生产企业的药品GMP 认证
2004年6月30日，我国药品制剂和原料药均已在符合药品GMP条件下进行生产，未取得《药品GMP证书》的药
品生产企业于2004年7月1日起被强制停产
2005年12月完成了体外生物诊断试剂的药品GMP认证 2006年12月完成医用气体的药品GMP认证
2007年12月完成了中药饮片的药品GMP认证
98版药品GMP已颁布10多年，取得了显著的成效 生产管理规范了
设施设备现代化了
生产水平提高了
产业发展壮大了
近些年我国和国际药品生产领域发生了很大变化，有很多新的技术被介绍到制药行业之中
为进一步促进我国药品生产质量的提高，药品监管水平与国际接轨，确保我国公众用药安全，修改和完善
现行药品GMP已势在必行
2010年修订药品GMP
药品GMP修订的必要性
我国药品生产安全现状
随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一，药品GMP也不例外
国际药品监管组织也需要我们提升药品GMP标准
提升药品GMP标准有助于提升我国制药行业的生产和质量管理水平，有助于推动我国医药行业更快发展和长远发展
药品GMP修订的出发点
以药品质量安全为目标
面向国际医药市场，与国际接轨
转变药品生产理念，促进制药水平提高 加强对弄虚作假行为的制约
加强与药品注册、上市后监管的联系 产品的处方和工艺
物料的来源和质量标准
药品放行
药品召回
药品GMP修订的要求
修订后的GMP标准较98版要大大提高一步，提高药品生产企业准入门槛的
在建立完善体系系统和科学管理上，参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP
强调与药品注册、上市后的联系
更具可操作性
药品GMP的修订
修订的前期准备工作
2005年开展了国内外药品GMP对比调研工作，完成
了国内外有影响力的调研报告
使修订工作有更充分的科学依据
更好地从国际药品GMP中获得有益的借鉴
药品GMP修订工作于2006年9月启动，修订的核心思想是确保药品的生产质量，强调执行药品GMP的基础是诚实
守信，将“安全、有效、质量可控”的原则系统地融
入到药品GMP中
同时强化了药品GMP与药品注册和上市后监管的联系
本次药品GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。

其中，基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关药品GMP要求，原料药附录
主要参考了ICH （人用药品注册技术要求国际协调委员会）Q7
药品GMP的修订
药品GMP基本要求
五个附录
无菌药品、生物制品、血液制品
中药制剂、原料药
98版药品GMP的另三个附录暂不修订 中药饮片、放射性药品、医用气体 修订重点
药品GMP基本要求、无菌药品附录
新版GMP框架
GMP 基本要求
无菌药品生物制品血液制品中药制剂中药饮片
放射性药品医用气体
原料药
药品GMP基本要求
包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控
制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、
自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字
98药品GMP及相应的条款数量新修订药品GMP及相应的条款数量
1、总则2条1、总则4条
2、质量管理4节11条
2、机构与人员5条
3、机构与人员4节22条
3、厂房与设施23条
4、厂房与设施5节33条
4、设备7条
5、设备6节31条
5、物料10条
6、物料与产品7节36条
6、卫生9条
7、验证4条7、确认与验证12条
8、文件5条8、文件管理6节34条
98版药品GMP及相应的条款数量新修订药品GMP及相应的条款数量
9、生产管理8条9、生产管理4节33条
10、质量管理3条10、质量控制与质量保证9节61条
11、委托生产与委托检验4节15条
11、产品销售与收回3条12、产品发运与召回3节13条
12、投诉与不良反应
报告
3条
13、自检2条13、自检2节4条
14、附则4条
11个术语14、附则4条42个术
语
药品GMP基本要求
适用于所有药品的生产
详细描述了药品生产质量管理的基本要求
基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容
涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的
内容
修订强调人员和质量体系的建设
明确提出了质量风险管理的概念
无菌药品附录
为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据
采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准
对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求 悬浮粒子的静态、动态监测
浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测
细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求
增加了无菌操作的具体要求
强化了无菌保证的措施
生物制品附录
主要参照了欧盟和WHO的相关GMP标准以及我国2005年着手修订的生物制品附录征求意见稿
根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求
强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求
血液制品附录（新增）
参照了欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准
、2007年血液制品生产整顿实施方案
重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性
涉及原料血浆的复检和检疫期、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节
药品GMP的修订
中药制剂附录
进一步提高中药制剂的生产质量管理水平
强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求
对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求 对提取中的回收溶媒的控制提出了要求
对人员、厂房与设施、物料、文件、生产、委托加工等基本要求中涉及的章节结合中药制剂的特点作了特殊的规定
药品GMP的修订
原料药附录
主要依据ICH Q7修订
Q7已为美国、欧盟、日本等主要发达国家采纳并执行
我国是原料药出口的大国
强化了软件要求
增加了对经典发酵工艺的控制要求
明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求
体现的核心思想
将“安全、有效、质量可控”的药品生产原则系统地融入到规范中 重点突出
药厂必须按注册批准的工艺进行生产
药厂必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验
药厂必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料 质量标准与方法
人、机、料、法、环的有机结合
GMP检查是整个药品监管承上启下的一个重要环节
以注册为依据对产品进行检查
与上市后药品的安全监管相联系
第二部分：新版GMP与98版GMP之间的主要变化
总则
z阐述《药品生产质量管理规范》起草的法律依据；
z阐述《药品生产质量管理规范》的适用范围；
z阐述《药品生产质量管理规范》的管理目标；
z阐述《药品生产质量管理规范》的实施“诚信”原则。

与98版相比主要的变化
增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从药品研发、技术转移、药品制造以及到临床使用全过程的管理理念，并阐述了《药品生产质量管理规范》是药品质量体系一个重要的环节的指导思想；
增加了药品质量体系及《药品生产质量管理规范》的控制目标，作为本规范各项规定的基础；
增加了企业执行《药品生产质量管理规范》的“诚信”要求作为本规范执行的基础。

质量管理体系
质量管理体系（Quality Management System,QMS) 通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。

实现质量管理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的管理体系，这个体系就叫质量管理体系。

质量管理体系概念的提出，强调产品质量首先是设计出来的（QbD），其次才是制造出来的，将质量管理从制造阶段进一步提前到设计阶段，并将质量控制扩展到产品生命周期的全过程。

本规范的基本点
保证生产药品符合法定质量标准，保证药品质量的均一性；防止生产中药品的混批、混杂、污染和交叉污染。

－
－作为规范的基础和灵魂。

质量管理
1、质量保证是质量管理体系的一部分；
2、GMP是质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制
的基本要求。

质量管理－－风险管理
•《药品生产质量管理规范》所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”, 避免质量问题出现
•质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生
•有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别对关键生产过程参数，帮助管理者进行战略决策
机构与人员
z建立并保持良好的质量保证体系、药品生产及其它活动均依赖于人。

z人是影响药品质量诸因素中最活跃、最积极的因素，适当的人员赋予适当的权限和职责，构成组织机构。

z组织机构是质量管理活动的载体，是质量体系存在及运行的物质基础。

机构与人员
机为人控料为人管
环为人治
机构与人员
第一节原则•机构设置
•独立的质量管理部门•质量管理人员职责•企业岗位职责
第二节关键人员第三节
培训
第四节
人员卫生
•企业负责人•生产管理负责人•质量管理负责人•质量受权人•培训管理
•培训计划
•培训记录
•在职继续培训
•培训评估
•高风险操作人员
培训管理
•人员卫生培训
•人员卫生操作规程
•人员健康体检管理
•卫生操作行为
机构与人员
人员要求
足够的数量、适当资质、实践经验
书面的岗位工作职责
岗位职责不得遗漏，交叉的职责应有明确规定
个人承担的职责不应当过多
所有人员必须经过培训并考核
职责委托—第十七条质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。

―第十九条职责通常不得委托给他人。

确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。

人员卫生
关键人员
关键人员（要求为全职人员）包括： 企业负责人
生产管理负责人
质量管理负责人
质量受权人
关键人员企业负责人质量受权人生产管理负责人质量管理负责人学历—本科及以上本科及以上本科及以上专业—药学或相关专业药学或相关专业药学或相关专业
实践经验—五年生产和质量
管理，从事过药
品生产过程控制
和质量检验工作
三年生产和质量
管理，至少一年
生产管理
五年生产和质量
管理，至少一年
质量管理
主要职责提供必要的资源，
合理计划、组织和
协调，保证质量管
理部门独立履行责
任
3615
共同职责——10
厂房与设施
厂区的选择、设计、建造和维护
生产区、仓储区、质量控制区与辅助区等不同区域的基本功能
功能区内的布局、分区要求
通风、照明、温度、湿度、防虫鼠及排水等的相关设施要求
厂房与设施
生产厂区选址
含尘量、有害物含量、含菌量
厂区环境：景观、绿地；人、物流；厂区下风向设置
厂房与设施
设计、总体布局
确保产品质量，避免污染、交叉污染（不同产品是否需要独立生产线或独立建筑）
保证可靠、经济运行
如生产区与仓储区的设置
应考虑厂房设施的可维护保养
可考虑关键操作的可参观和展示效果
厂房与设施
洁净区布局
按洁净等级合理分区
人流、物流路线尽量短捷
消防安全规定。