利伐沙班与临床常用药的药物相互作用研究进展

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利伐沙班与临床常用药的药物相互作用研究进展
赵婷婷，吴敬敬’，刘克辛_
大连医科大学药学院，辽宁大连116044
摘要：利伐沙班作为一种特异性凝血因子X a抑制剂在临床上被广泛应用于抗凝的预防及治疗中。

然而，在临床应用过 程中，利伐沙班与其他药物合用所致的出血风险仍需密切监视。

聚焦药物代谢酶及转运体，分别从利伐沙班与心血管系统 药物、抗肿瘤药物、以及代谢靶点相关药物合用等方面系统综述药动学介导的利伐沙班相关药物-药物相互作用的研宄进 展，旨在为利伐沙班的临床安全合理用药提供更科学、更直接的指导依据。

关键词：利伐沙班；药物-药物相互作用；转运体；代谢酶：药动学
中图分类号：R969.2文献标志码：A文章编号：1674-6376(2021)01-0196-09
D O I：10.7501/j.issn. 1674-6376.2021.01.028
Pharmacokinetics-mediated drug-drug interactions of rivaroxaban with clinic common drugs
ZHAO Tingting,WU Jingjing,LIU Kexin
C o l l e g e o f P h a r m a c y,
D a l i a n M e d i c a l University, D a l i a n116044, C h i n a
Abstract: R i v a r o x a b a n as a specific X a inhibitor is w i d e l y applied to the p r e v e n t i o n a n d trea t m e n t o f clinical anticoagulation.
H o w e v e r,the risk o f b l e e d i n g c a u s e d b y the c o m b i n a t i o n o f r i v a r o x a b a n w i t h other d r u g s still n e e d s to b e closely m o n i t o r e d in clinical application. T h i s r e v i e w foc u s e s o n the m e t a b o l i c e n z y m e s a n d transporters, systematically s u m m a r i z e s the p r o g r e s s o f r i v a r o x a b a n related D D I s m e d i a t e d b y p h a r m a c o k i n e t i c s f r o m the aspects o f the applications c o m b i n e d w i t h c a r d i ovascular drugs, anti-cancer d r u g s a n d d r u g s related to m e t a b o l i c targets a n d so on, a i m i n g to p r o v i d e m o r e significant a n d direct g u i d a n c e for r i v a r o x a b a n clinical application.
Key words: rivaroxaban; d r u g-d r u g interaction; transporter; m e t a b o l i c e n z y m e s; p h a r m a c o k i n e t i c s
利伐沙班作为一种新型口服抗凝剂，通过抑制 凝血级联反应中的凝血因子Xa而发挥特异性的抗 凝作用[M]。

生理性凝血过程可以分为3个阶段：凝 血酶原激活物的形成、凝血酶的形成以及纤维蛋白 的形成;凝血因子Xa属于凝血酶原激活复合物中的 作用因子，参与内源及外源性凝血过程中凝血酶原 的激活。

因而与华法林等维生素K拮抗剂相比，利伐沙班具有更强、更直接的抗凝作用[2]。

利伐沙班 临床用于预防术后静脉血栓栓塞、非瓣膜性房颤的 全身性栓塞及卒中，用于治疗静脉血栓栓塞(VTE)*和肺栓塞(PTE)等血栓性疾病〜]。

关于利伐沙班的体内药动学行为，己有大量文 献报道。

利伐沙班的常用临床剂量有3种：10、15、20 mg，其中10 mg 口服绝对生物利用度可达到80%〜100%,且不受饮食影响[5]。

利伐沙班单次口 服2〜4 h后在体内达到最大血药浓度几乎完全吸收[6]。

血浆蛋白结合率可达到92%〜95%，主要结合蛋白为白蛋白。

已有文献表明：利伐沙班 被吸收入血后，约有51%在肝脏代谢，经由细胞色 素P450酶（CYP)3A4、CYP2J2及水解酶将其转化为
收稿日期:2020-07-20
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81874324):辽宁省兴辽英才青年拔尖人才项目（XLYC1907103)
第一作者：赵婷婷（1996—），女，硕士研究生，研究方向为药物转运体与代谢酶。

E-mail:183****************
*通信作者：吴敬敬，女，博士,副教授，硕士生导师，研宄方向为药物代谢酶与药代动力学。

Tel: (0411)86110415 E-mail: ***********.cn 刘克辛，男，博士，教授，博士生导师，研宂方向为药物转运体与药代动力学。

丁e丨：（0411)86110407 E-mail:******************
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无活性的代谢产物，其中肝脏水解酶的水解作用约 占总代谢的14%[7]。

代谢产物中30%经过尿液排出 体外，21%通过胆汁进入肠道随粪便排泄；口服剂 量中约43%保持原型，同样经过尿液及粪便两种途 径排泄。

体内过程涉及到的转运体主要有P糖蛋 白（P-gp)以及乳腺癌耐药蛋白（BCRP)>9]。

因此，代谢酶CYP3A4、CYP2J2，以及转运体P-gp、BCRP 成为利伐沙班与临床药物相互作用的重要靶点。

出血是一种存在于全部抗凝药物中的致命不 良反应，利伐沙班也不例外[|°]。

综述利伐沙班与临 床药物之间的药物-药物相互作用（DDI)将会为临 床用药提供有效的预警与理论指导。

本文聚焦药 物代谢酶及转运体，分别从利伐沙班与心血管系统 药物、抗肿瘤药物、以及代谢靶点相关药物合用等 方面系统综述药动学介导的利伐沙班相关DDI的研宂进展，旨在为利伐沙班的临床合理用药提供更 科学、更直接的指导依据。

1利伐沙班与心血管系统药物合用
血栓性疾病是心脏病患者的常见并发症，也是 多种心脏疾病的发病基础，因此抗凝治疗是心血管 疾病治疗中必不可少的环节。

利伐沙班作为凝血 因子Xa抑制剂可以产生快速且特异性的抗凝作用，因此逐渐被应用于心血管疾病的治疗中[H]。

作为 利伐沙班代谢靶点之一的CYP2J2主要表达在心 脏，存在于心肌细胞、冠状动脉内皮细胞，少量存在 于血管平滑肌细胞和主动脉中[|2]。

因此要评估利 伐沙班与心血管系统药物联合应用的DDI情况，必须将CYP2J2这一靶点包括在内，同时结合临床合 用的实际基础。

以下内容包括了利伐沙班与心血 管系统药物合用的实际案例分析及实验室机制研 宄，将相关研宂结果汇总于表以期为临床用药安全有效提供依据。

1.1与房颤药物合用
美国食品药品监督管理局（FDA)在2011年发 布的利伐沙班临床药理学与生物药理学总结以及 2015年发布的房颤与新型口服抗凝剂相关指南中 指出：利伐沙班可降低非瓣膜性房颤患者发生卒中 和全身栓塞的风险[16]。

一项对口服抗凝剂用于预 防房颠卒中的安全性、有效性的Meta分析显示20 mg 利伐沙班每日1次口服与华法林相比可以有效降低 卒中或系统性栓塞及心肌梗死发生的风险；与华法 林相比，利伐沙班颅内出血的风险较低，然而大出 血、胃肠道出血、临床相关性出血的风险均高于华 法林；故而阐明合用房颤药物与利伐沙班之间D D I 或潜在DDI对提高药物疗效、降低不良反应的发生 有重要指导作用™。

基于治疗优势，利伐沙班与抗心律失常药物合 用成为一种常见的临床治疗方案。

己有数例报道 胺碘酮和决奈达隆在临床分别与利伐沙班合用过 程中发生出血的事件[18#。

体外实验显示胺碘酮、决奈达隆及其二者体内代谢产物（分别为去乙基胺 碘酮、去丁基决奈达隆）均可在不同程度上抑制 CYP3A4，4种化合物中部分可抑制P-gp介导的利伐 沙班外排及CYP2J2对利伐沙班的代谢，有增加利 伐沙班体内暴露量的风险。

经过体外实验研宂，利 用静态模型分析预测，分别联合应用两种药物后只 会增加低于2倍的利伐沙班体内暴露量(表1),显示 出较低的DDI发生风险[13]。

地尔硫草作为一种非二 氢吡啶类的Ca2+通道阻滞剂，是房颤患者处方中常 见的用于控制心率的药物™。

地尔硫罩是P-g p以及 CYP3 A4抑制剂，与利伐沙班之间存在潜在DDI风 险。

在1项Meta分析中，纳入了 143例同时服用利 伐沙班与地尔硫罩的非瓣膜性房颤患者以及143例单独服用利伐沙班的患者，探宂地尔硫革对利伐沙
表1利伐沙班与心血管系统药物合用的体外DD丨评估
Table 1I n v itr o evaluation of DDIs of rivaroxaban combining with cardiovascular drugs 合用药物作用机制药动学参数风险预测
决奈达隆[u]抑制 CYP3A4、CYP2J2、P-gp^/c y p3A4::=〇.65jjm ol-L'.A^,C Y p2j2=〇.91jjm ol-L1AUC 131%个，低DDI风险去丁基决奈达隆t u]抑制 CYP3A4、CYP2J2^,c y p3A4=?1.〇3f^m ol'L i»^(C y p2J2=:〇.53M m olL1AUC 126%个，排除DDI风险胺碘酮[u]抑制 CYP3A4、P-gp^(c y f3A4s〇.23 ^irnol-L'.IC s〇=10.3 ^irnol-L1AUC 137%个，低DDI风险去乙基胺碘酮[13]抑制 CYP3A4、P-gp^(c y p3A4?5=〇.24 i^mol'L MC5〇=9,20 i^mol-L1AUC 122%个，排除DDI风险西地那非[14]抑制P-gp IC j o^S.O O^rnol L1存在肠道DDI风险
伐地那非[|4]抑制P-gp IC s〇=5,00 ^mol L"1存在肠道DDI风险
他达拉非[14]抑制P-gp IC5〇=28.0 jimol-L'排除DD1风险
利奥西呱M P-gp底物、抑制BCRP IC5〇=46.5 jim ol L1排除DDI 风险
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班所致出血的影响，实验组及对照组的中位随访时 间分别为12.4、16.5月，但两组实验过程中的严重出 血及临床相关性非严重的出血发生率并没有显著 差异，分别为2 3.1%、2 8%。

这一结果显示地尔硫革 与利伐沙班出血的不良反应之间没有明显的临床 相关性[气
1.2与治疗肺动脉高压药物合用
2015年欧洲心脏病学会及欧洲呼吸学会发布 的肺动脉高压诊断治疗指南中指出；从特发性肺动 脉高压患者的尸检结果来看，血管血栓性病变发生 率很高，同时有报道显示肺动脉高压患者常常伴有 凝血和纤溶途径异常[23_25]。

另外考虑到静脉血栓栓 塞的非特异性风险因素，对特发性肺动脉高压患者 给予直接口服抗凝剂进行支持性治疗是有意义的[26_28]。

此外,5年内肺动脉高压患者发生房颤的概 率很高，更重要的是房颤的发生常常与病情恶化直 接相关，因此长远考虑抗凝治疗也是必要的[29]。

5型磷酸二酯酶抑制剂是基于抑制肺部血管中 的5型磷酸二酯酶进而扩张血管，达到降低肺动脉 压力的效果[3M2]。

常用的此类药物有西地那非、他 达拉非、伐地那非3种，体外实验证明3种药物对P-gp转染细胞中利伐沙班的外排存在剂量相关性的 抑制，外排率的降低与己知的P-gp强抑制剂维拉帕 米、利托纳韦相近。

并且通过体外细胞实验测得3 种药物半数抑制浓度（IC5。

)分别为8、28、5叫iol/L;进一步与肠道中3种药物预期浓度的近似值(/2)进 行比较，结果显示西地那非、伐地那非的/2/IC5。

分别 为21、25,均高于10;因此不能排除这两种药物与利 伐沙班合用会在肠道发生由P-gp介导的DDIs的可 能[14'33_34]。

但是这些结果仅为体外水平上的预测，体内实验是否会印证这一假设还不得而知。

除5型磷酸二酯酶抑制剂外，可溶性鸟苷酸环 化酶刺激剂利奥西呱也被批准用于肺动脉高压的 特殊药物治疗[28]。

与5型磷酸二酯酶抑制剂不同的 是利奥西呱对利伐沙班的影响涉及P-gp及BCRP双 转运体。

体外实验证明利奥西呱是P-gp及BCPR的底物且同时会抑制利伐沙班经过BCRP的外排转运，IC5。

为46.5 pmol/L,/S U,/IC5。

仅为 0.5 丨，提示临床上二 者合用DDI的发生率很低，但是肺动脉髙压患者体 内代谢与排泄环境复杂，存在多种生物因子堆积的危险 因素，因而进一步体内实验及临床观察是必要的气
1.3与调血脂药物合用
他汀类药物作为临床上最常用的降脂药，体内 代谢过程也与CYP3A4、P-gp紧密相关，其典型代表药物为阿托伐他汀[35°6]。

利伐沙班与阿托伐他汀联 用引起的出血事件也有个别案例报道[|9]，为评估出 血发生风险，在健康志愿者中进行了体内试验，结 果显示联用阿托伐他汀后利伐沙班的体内A U C及没有发生明显的变化[37]。

因此考虑二者联用引 起的出血事件可能是由个体间代谢酶及转运体含 量差异所引起。

利伐沙班与其他心血管系统常用药合用后导 致出血的不良反应也有个别案例报道，如降血压药 物：肾素抑制剂阿利吉伦、肾上腺素P受体抑制剂比 索洛尔；调血脂药物:氟伐他汀、辛伐他汀等。

但此 类案例发生的具体机制尚不明确，有待探究[19-20. 3840]
2利伐沙班与抗肿瘤药物的合用
据统计，癌症患者中VTE的发生风险是普通患 者的4〜7倍，所有发生VTE患者中癌症患者约占 20%[4M2]。

癌症患者中VTE的高发生风险主要是由 循环系统的高凝状态及抗肿瘤药物的致栓性两方 面原因所引起的[43]。

除血栓性疾病的易发性外，肿 瘤患者VTE的复发率、以及并发血栓性疾病癌症患 者的死亡率也都明显高于普通癌症患者，血栓性疾 病已经成为肿瘤患者非肿瘤死亡原因的首位[44_45]。

由于癌症患者血栓性疾病的易发生性及并发后的 危险性，抗肿瘤药物与抗凝药的联合应用具有深厚 的临床基础。

近几年的临床实践表明，相比于其他抗凝剂，利伐沙班应用于癌症患者的抗凝治疗可以显著降 低VTE的复发率[46'47]。

同时，在一项对标准抗凝疗 法与直接口服抗凝剂抗凝治疗的安全性有效性比 较的Meta分析中得出：对于癌症患者来讲，接受利 伐沙班治疗相比于标准治疗危险发生率更低且有 效性相近[48]。

因此，直接口服抗凝剂也逐渐被投入 到肿瘤患者的抗凝治疗中[49_5°]。

因此，评估利伐沙 班与抗肿瘤药物联用DDI风险极具临床指导意义。

CYP3A4、P-gp参与多种抗肿瘤药物的体内过 程，并在抗肿瘤前药的生物激活、肿瘤细胞多药耐 药等方面发挥关键性的作用。

如生物烷化剂类抗 肿瘤药物环磷酰胺及异环磷酰胺的体内过程需要 借助P450代谢酶进行代谢激活，产生氮芥类衍生物 进而发挥抗肿瘤活性。

在代谢激活过程中，CYP3A4对环磷酰胺、异环磷酰胺的贡献率分别可 以达到95%、65%,是二者生物转化的主要代谢酶。

大量研究发现，除烷化剂外，植物类抗肿瘤药物、酪 氨酸蛋白激酶抑制剂等多种一线抗肿瘤药物的体
第 44 卷第 1期2021 年 1月《砝•.今(*丨4么Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 1January 2021•199 .
内过程也都有CYP3A4的参与，见表2[5I67]，而肝脏 中CYP3A4含量的巨大个体差异无疑会进一步增大 利伐沙班与上述药物联用时体内药动学的不可控 性。

P-gp作为肿瘤细胞多药耐药的重要靶点，参与 了大多数抗肿瘤药物的体内代谢。

另外，CYP2J2 在肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤组织中高表 达，同时在肿瘤的发生及转移过程中起重要作用[|2’68'7°]。

上述3点使得评估抗肿瘤药物与利伐沙 班之间发生DDI风险至关重要^
表2抗肿瘤药物与CYP3A4、P-gp的关系
Tabic 2 Relation of CYP3A4 and P-gp with anti-cancer
drugs
抗肿瘤药物与CYP3A4关系与P-gp关系
依马替尼％主要代谢底物
吉非替尼[5«5]主要代谢底物
环磷酰胺〜”1主要代谢相关
异环磷酰胺[58'w]主要代谢相关
紫杉醇I60M参与代谢底物
多西紫杉醇主要代谢底物
长春新碱主要代谢底物
伊利替康W_67]参与代谢底物
3利伐沙班与其他药物合用
利伐沙班体内过程关系到代谢酶转运蛋白多 个靶点，因此存在大量关于评估作用于同样靶点的 药物与利伐沙班之间潜在DD1的药动学研宂，以下 内容综述了基于CYP3A4、P-g p的体内药动学研究 进展(相关体内动力学数据汇总于表3[7“76])，为全面 评估利伐沙班DD1发生的风险提供依据。

3.1抗真菌药物
多种唑类抗真菌药都己被证实对CYP3A4、P-gp有不同程度的抑制活性，其中酮康唑的抑制效 果最为突出。

酮康唑对利伐沙班药动学影响的研 究结果显示：10 mg利伐沙班同时联用200 mg酮康 唑，血液中利伐沙班AUC、分别增加82%、53%。

利伐沙班的表观清除率平均降低了 45%，提示利伐 沙班的体内清除受到明显抑制；当酮康唑合用剂量 达到400 m g时，利伐沙班的体内代谢被进一步抑 制，AUC值提高了 158%，清除率降低了 61%。

二者 联用导致了利伐沙班的体内蓄积，增加出血风险，因此酮康唑作为强效CYP3A4、P-gp的抑制剂应该 避免与利伐沙班联用[9〜。

与酮康唑不同，氟康唑 仅作为CYP3A4抑制剂对利伐沙班的体内代谢影响 较小，AUC、Cm a x的增加都低于50%(表3)，并未出现 临床相关性％74]。

3.2抗病毒药物
抗病毒药物利托纳韦同样是作为CYP3A4、P-gp强效抑制剂而被纳入利伐沙班合用药物的DDI 风险评估中。

健康志愿者进行的体内试验结果显 示：10 mg利伐沙班与600 mg利托纳韦联用会导致 利伐沙班AUC提髙153%。

利托纳韦在增加了利伐 沙班体内暴露量的同时使本身清除率降低近60%[9]。

另外，存在一例同用利伐沙班及利托纳韦 后导致的术后出血事件:一位62岁男性患者由于接 受左侧髋关节置换术术后修复而住院，入院前后都 继续服用包括利托纳韦在内的多种抗病毒药物，术 后为预防VTE给予每日1次10 mg利伐沙班口服。

在联合应用利伐沙班24 h后，患者在手术部位出现 严重出血，实验室检查结果显示凝血酶原时间延 长（24.3 s),利伐沙班的体内谷浓度显著升高（75 ng/mL)。

利伐沙班停药后24 h,患者恢复正 常，排除其他药物后，合用药物中利托纳韦导致利
表3利伐沙班与相关代谢靶点调节剂合用后体内药动学数据变化及临床提示
Table 3 I n v iv o pharmacokinetics parameters changes and clinical suggestions of rivaroxaban combining with regulators of
related metabolic targets
代谢靶点调节剂名称作用机制利伐沙班药动学数据临床提不
酮康唑(200 mgP_7n抑制 CYP3A4、P-gp AUC82%t ,C……53% 个出血风险，避免联用
酮康唑(400mg)[9_7n抑制 CYP3A4、P-gp AUC 158% 个，C…… 72%个出血风险，避免联用
利托纳韦[9]抑制 CYP3A4、P-gp AUC 153% t .55%t出血风险、避免联用
克拉霉素[”'7:]抑制 CYP3A4、P-gp AUC54% t -C m… 40%t无临床相关性
红霉素[7“72]抑制 CYP3A4、P-gp AUC34%t ,C™38%个无临床相关性
氟康唑（400mg)rt-74〕抑制CYP3A4AUC42%t, C™28%t无临床相关性
环孢素™抑制 P-gp、BCRP AUC47%f ,C m… 105%t出血风险，谨慎联用
环孢素联合氟康唑(400 mg)[75]抑制 CYP3A4、P-gp、BCRP八1^86%个，（：_115%个出血风险，避免联用
利福平诱导 CYP3A4、P-gp AUC42%\ ,Cm a x28%\降低疗效，避免联用或调整剂量
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伐沙班体内暴露增加的嫌疑最大[74]。

不论是临床 实例还是体内试验都显示出利托纳韦对利伐沙班 的体内清除的强大的抑制作用，因此二者应避免 合用。

在健康受试者体内进行的中、轻度的CYP3A4、P-gp抑制剂合用的风险评估结果显示（表3):这些 药物虽然会一定程度上提高利伐沙班AUC、C_，但 并无临床相关性〜'71'721。

而利福平是CYP3A4、P-gp 的诱导剂，可以使二者活性增强，增加利伐沙班的 体内清除，最终导致药效减弱。

故而，联用时应增 大利伐沙班的给药剂量以保证药效[76]。

3.3免疫抑制剂
免疫抑制剂环孢素与利伐沙班之间也存在DD1风险。

环孢素是多种药物转运体的抑制剂，其中包 括P-gp及BCRP,同时对CYP3A亚家族也表现出弱 的抑制效果，健康志愿者药动学研究显示，环孢素 会使体内利伐沙班（20 mg)AUC、C_分别提高 47%、105%[75]。

有研宂显示利伐沙班体内峰浓度与 出血事件的发生存在紧密联系，虽然环孢素合用导 致体内AUC增加幅度并不大，而其对体内C m a x改变 量是目前健康志愿者体内研宂中增加幅度最大的，因此二者的联合应用存在较大风险™。

当环孢素 与氟康唑联用时，利伐沙班的AUC提高了 86%。

氟康唑本身对利伐沙班的体内代谢影响本无临床相 关性，但与环孢素合用后药动学改变提示出明显的 DDI风险。

综上，对于与利伐沙班联合用药，如果存在一 种药物同时影响多个靶点、或多种药物同时影响单 一靶点或多个靶点的情况，利伐沙班的D D I风险会 被明显提高(表3)。

例如，双靶点的强效调节剂，如酮康唑、利托纳韦等（强效CYP3A4、P-gp抑制剂)应 尽量避免与利伐沙班合用；多个靶点的多个调节 齐IJ,如环孢素联合氟康唑（CYP3A4、P-gp、BCRP抑 制剂）也会大大增加出血风险，临床用药时应该对 患者进行详细问询,谨慎用药™。

4结语
本文对于利伐沙班联合用药的安全性基于药 动学水平进行综述，总结了近年来联合用药发生的 DD丨事件及发生机制研宂。

结果显示对于双靶点的 强效调节剂（抑制剂或激活剂）联用时利伐沙班体 内暴露量改变较大，因此应避免联合应用，更换其 他抗凝剂进行治疗。

与此同时,利伐沙班体外评估中仍有问题亟待 解决。

首先，体外评估与临床案例报道之间存在一定的偏差性。

在临床案例中与利伐沙班合用后发 生DDI的药物在体外研宄中并非都被评估为高风 险合用药物，而在体外评估中显示出高DDI发生风 险的药物临床合用也并不一定导致严重出血，这一 现象归因于以下两方面：其一，体外评估并不能完 全准确预测药物发生DDI的风险。

虽然体外DDI 预测模型愈发成熟，可以将多种生理因素考虑在 内，但仍存在某些无法模拟量化的因素，如个体间 代谢酶及转运体的表达的差异性、基因多态性的影 响、同用的其他药物等。

这些情况在特定情况下是 无法忽视的，都会在一定程度上影响预测结果的准 确性。

其二，利伐沙班自身代谢情况并未完全阐 明。

现有研宄大多是基于CYP3A4以及P-gp两个 靶点，而在P450家族中，CYP3A4、CYP2J2共同介导 了利伐沙班的肝脏代谢，考虑到CYP3A4在肝脏中 含量丰富，因而多数研究都假定CYP3A4为利伐沙 班的主要代谢酶，以此为基础评估DDI发生的风 险。

实际上，CYP3A4、CYP2J2两种亚型酶对利伐 沙班的催化效率及代谢贡献并未得到精准的评估 及比较，这一问题直接影响体外评估中对CYP2J2 的定位，同时也可能与某些临床出血事件相关。

另外，对于利伐沙班在癌症患者中的应用评估，内容 具有极大的片面性。

绝大多数研宄仍停留在对用 药安全性（出血事件）的回顾性分析上，缺乏对合用 药物之间发生的相互作用及作用机制的探讨。

CYP2J2在肿瘤细胞中的高表达以及癌症患者血栓 性并发症的高风险性无疑都是探宄利伐沙班与抗 肿瘤药物之间DDI的重要背景。

以上两点若得到 妥善解决，将会极大促进利伐沙班临床用药的合理 性、安全性。

为进一步完善利伐沙班的临床应用，首先应探 明体内各个代谢靶点的贡献，填补代谢酶贡献率研 宄的空白，进而具体分析与抗肿瘤药物之间可能发 生的DDI及发生的机制，深入探究影响利伐沙班药 动学的因素，最终实现利伐沙班的安全性、有效性 应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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