多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼治疗肝纤维化的作用与机制

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CCL4 诱导的 小 鼠 肝 组 织 纤 维 增 生 的 影 响 以 及 对 体
外 HSC 系(
LX2)细 胞 活 性 及 细 胞 凋 亡 的 影 响,探 究
2mL/kg 的橄 榄 油,每 周 2 次,连 续 4 周;
CCl4 造 模
2 周组、
4 周 组,用 CCl4 橄 榄 油 溶 液 分 别 造 模 处 理
肝组织,以 100mL/L 甲醛固定,制作石蜡切片,进行
后续分析。
1.
3 肝组织切片染色 对各组切片进行 HE 染色与
Ma
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on 染色,显微镜下观 察。光镜下,胶原纤维被染
成蓝绿色,每样本随机选取 15 个高倍视野(
200× ),采
用 Mo
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d数码医学图像分析系统进行胶原纤维阳
性面积半定量,分析判断胶原面积密度变化。
凯1,刘
昌1
(
1.西安交通大学第一附属医院肝胆外科,陕西西安 710061;
2.陕西省肿瘤医院,陕西西安 710061;
3.西安交通大学附属红会医院,陕西西安 710054)
摘要:目的
观察多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿西 替 尼(
Ax
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b,AG013736)对 肝 纤 维 化 的 治 疗 作 用。方 法
蛋白的表达。结果
HE 和 Ma
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on 染色显示 CCL4 腹腔注射可诱导小鼠肝纤维化,且处理 4 周 组 的 肝 纤 维 化 程 度 重
于 2 周组;造模后经阿西替尼溶液治疗后,肝组织胶原染色面积及 α
-SMA 阳性表达低于造模 4 周组及 CMC 治疗对照
组,差异有统计学意义(
P <0.
05);体外实验中,阿西替尼能够有效抑制肝星状细胞系 LX2 活性,促进其凋亡,同时,促
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氨酸激酶受体抑 制 剂,可 靶 向 阻 滞 PDGFR 和 VEG-
FR1/2/3,从而抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖,促 进 凋 亡,目 前
已应用于肾癌、结肠癌的治疗 [12-14]。据此推断其可能
影响活化 HSC 的 细 胞 活 性 及 细 胞 凋 亡 而 在 肝 纤 维
化治疗 中 发 挥 作 用。 本 研 究 通 过 观 察 阿 西 替 尼 对
效治疗
。肝移植 是 目 前 唯 一 根 治 方 法,但 并 不 能
[
1
2]
满足临床需求
。肝纤维化是肝硬化的早期状态,是
[
3]
肝脏损伤后,炎 症 迁 延 所 致 的 过 度 修 复 反 应
。已
[
4
5]
证实肝星状细胞 (
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l,HSC)在 肝 纤
维化发生发展中起关键作用。肝脏损伤后,炎症介质
西 安 交 通 大 学 学 报 (医 学 版 )
第42卷 第4期
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2021 年 7 月
◇ 基础研究 ◇
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多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼治疗
肝纤维化的作用与机制
刘司南1,黄子超2,毕文超3,崔瑞霞1,曲
促进 HSC 活化、增生
,产生胶原为主的细胞外基质
[
6]
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[
]
塑 7-8 。因此,抑制活化的 HSC 成为治疗肝纤维化的
重要切入点
。 研 究 表 明,转 化 生 长 因 子 β
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[
9]
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2 周、
4 周 后 处 死,阿 西 替 尼 治 疗 1 周 组、
2周组于造
模 4 周 时 给 予 阿 西 替 尼 CMC 稀 释 液 600μg/只 灌
胃,每周 2 次,分别共给 药 1 周、
2 周 时 处 死;
CMC 对
照组于造模 4 周时给予 CMC10mg/mL 的工作液灌
胃 2 周(
2 次/周)。于各组处理终点 处 死 小 鼠 后 取 材
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收稿日期:
修回日期:
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基金项目:国家自然科学基金资助项目(
No.
81773128,
81871998)
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数字平台:
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cn 微信公众号:西安交通大学学报医学版
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刘司南,黄子超,毕文超,等 .多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼治疗肝纤维化的作用与机制
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白定位、评分、阳性染色面积分析。结果判定:每张切
片均匀区域随机选取5 个高倍视野,细胞数 ≥1000/视
野。观察每 个 视 野 细 胞 中 的 阳 性 细 胞 以 及 染 色 强 弱
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PDGF)等多种细胞因子,与 HSC 表 面 的 特 异 受 体 结
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