生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
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摘 要：先导化合物的优化是新药研究和开发的重要环节。由于先导化合物只提供一种具有特定药理 作用的新结构类型，往往由于在药理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而不能直接用于临 床 。 因 此 ，需 要 对 先 导 化 合 物 进 行 进 一 步 化 学 结 构 改 造 或 修 饰 ，以 期 优 化 上 述 特 性 。“ 生 物 电 子 等 排取代（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。本文简要综述了 生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用。 关键词：生物电子等排原理；药物先导化合物；结构优化 中图分类号：Ｒ ９ ６ ２ ； Ｑ ６ ４ 文献标识码：Ａ
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
在我们以前的报导中［１３］，以高通量筛选得到的 一个全新结构的活性化合物作为研究起点，结合甲 硫氨酰氨肽酶（ＭｅｔＡＰｓ）的作用机制，设计并合成了 一类对大肠杆菌 ＥｃＭｅｔＡＰ 和酵母 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 有较好抑
164
生命科学
第 １８ 卷
制作用的 ２－ 吡啶羧酸噻唑酰胺类（ＰＣＡＴ）化合物，其 中的化合物 １８ａ 和 １８ｂ 为目前 ＥｃＭｅｔＡＰ 和 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 最好的抑制剂（图 ３）。初步的抑菌实验表明，部分 化合物具有一定的抑菌活性，作为一类全新结构的 化合物，在新型抗菌药物的研究中有重要的价值。 在上述工作基础上，为了发现较高活性及对 ＭｅｔＡＰｓ 不同亚型选择性更好的化合物，利用吡啶 与噻唑的典型生物电子等排特性，设计了二噻唑类 （ＴＣＡＴ）类似物 １９。合成了 １９ａ 和 １９ｂ 两类化合物， 活性测试结果表明，此两类化合物对 ＥｃＭｅｔＡＰ 及 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 均具有极强抑制活性，其中最好的化合 物对 ＥｃＭｅｔＡＰ 和 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 的抑制活性 ＩＣ５０ 分别达到 １ ０ ｎ Ｍ 及 ７ ５ ｎ Ｍ 。另外，该类化合物也表现出对 ＥｃＭｅｔＡＰ 及 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 的高选择性，这为进一步寻 找新型抗菌药物提供了先导结构［１４￣１５］。
与苯环、噻吩的相互替换类似，吡啶、噻唑
图 ２ 腺苷 Ａ 及Ａ 受体拮抗剂
１
３
的相互替换也是 －ＣＨ＝ＣＨ－ 与 －Ｓ－ 交换的结果，文献 中也有许多成功运用此策略的例子。化合物 ２－ 甲 基 －６－（苯炔基）－吡啶１７ 为一强效非竞争性ｍＧｌｕ５受 体拮抗剂，在 ｍＧｌｕ５ 受体的药理学研究方面得以广 泛应用。然而其作为药物则存在许多缺陷性，包括 靶点的非特异性及差的水溶性［１２］。为了克服上述缺 点，在寻找高选择性及水溶性好的 ｍＧｌｕ５ 受体拮抗 剂过程中，将 １７的 ２－甲基吡啶部分替换成 ２－甲基－ ４－ 噻唑单元，另外，利用芳环中 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的 可替换性，将苯基替换成 ３ － 吡啶，所得的异构体 １７ａ 亲脂性较 １７ 有明显降低，体内活性却高很多。
收稿日期：２００５－１０－２５；修回日期：２００６－０３－０２ 基金项目：上海市科委创新群体（０３ｄｚ１９２２８） 作者简介：崔永梅（１９８０ —），女，博士研究生；南发俊（１９６９ —），男，研究员，博士生导师，＊ 通讯作者。
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生命科学
第 １８ 卷
１ 经典的生物电子等排体的应用
经典的生物电子等排体包括 Ｇｒｉｍｍ 的氢化物取
但在某些情况下，即使非常微小的电子等排替
性，但这些新的抑制剂并不产生羟基化的代谢产物。 换，也可能导致完全不同的结果。如在对近期被
ＦＤＡ 批准的抗艾滋病药 Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ 进行进一步的结
构修饰过程中［８］，将苄基的 ＣＨ２ 基团替换成 Ｓ 原子， 产生的类似物 ７ 丧失了对感染 ＭＴ４ 细胞中 ＨＩＶ 复制
的抗病毒活性及 ＨＩＶ－１ 蛋白酶的抑制活性。研究发
现，此类似物除了不稳定外，硫原子的引入对于苯
巯基部分与酶活性位点的结合产生不利的因素。
１．３ 三价原子或基团
在经典电子等排体的运用中，最成功的例子即
为芳环中 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代（见 １．５ 关于环等同体
的部分） 。
１．４ 四价原子
－ＮＨ２ 与 －ＯＨ 基团由于具有相似的立体大小、空 间排列及作为氢键受体或供体的能力而被成功用作
２－氨基噻唑单元作为苯酚基团稳定及亲脂性的 生物电子等排体，在药物化学领域已证明了其应用 价值。这一生物电子等排替换被成功运用于 ＤＡ 受 体激动剂，例如 Ｂ－ＨＴ ９２０、ＰＤ １１８４４０ 及抗帕金 森药Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ［１６］（图 ４），结果提高了其药理学性
随着人类基因组计划的实施和分子生物学技术 的快速发展，越来越多的药物作用靶点被认知，一 些新颖重要的酶和受体成为研制独特作用机理的药 物新靶点。相应地，高通量药物筛选（ ＨＴＳ ） 技术以 及组合化学技术的快速发展为寻找药物先导化合物 提供了新途径。然而，由于先导化合物只提供一种 具有特定药理作用的新结构类型，往往由于在药 理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而不 能直接用于临床。因此，需要对先导化合物进行化 学结构改造或修饰，以期优化上述特性。“生物电 子等排取代”即为对先导化合物进行合理优化的有
图１ 经典环等同体
苯环、噻吩的相互替换一直以来都是生物电子 等排替换中比较经典的例子之一。苯与噻吩的相似 性是二价硫 －Ｓ－ 和 １，２－ 亚乙烯基 －ＣＨ＝ＣＨ－ 交换的结 果。在药物先导化合物优化中有许多运用此策略的 报道，如在研究 ＮＯ 合成酶抑制剂过程中［１０］，以 ＮＯ 合成酶抑制剂 １１ 为起点，利用苯环与噻吩的生物电 子等排性，设计并合成了一系列化合物 １２ 及 １３， 活性测试结果表明，１２ａ 与 １３ａ 的活性相差不大，这 说明噻吩环 Ｓ 原子对活性并非起着关键作用。
Ｏ 、Ｓ 、Ｎ Ｈ 及 Ｃ Ｈ ２ 。在对杜冷丁类似物 ６ 的研究 中，当 Ｘ 为 Ｏ 、Ｎ Ｈ 或 Ｃ Ｈ ２ 时，均显示强效止痛活 性［７］。然而硫类似物（Ｘ＝Ｓ）仅表现出中等活性，这
没有空的 ｄ 轨道，因此不能与电子供体形成共振效 可能归因于其体内的代谢快速性（亚砜或砜的形成）。
应。正是由于氟原子的上述特殊性，在药物设计中
第１８卷 第２期 ２００６年 ４月
生命科学 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
Ｖｏｌ． １８， Ｎｏ． ２ Ａｐｒ．， ２００６
文章编号： １００４－０３７４（２００６）０６－０１６１－０７
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
崔永梅，南发俊 ＊
（中国科学院上海生命科学研究院药物研究所，国家新药筛选中心，中国科学院研究生院，上海 ２０１２０３）
经常用 Ｆ 取代 Ｈ 以提高其代谢稳定性。研究发现化
合物ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ １在人体内主要代谢产物为６－α－羟基
ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ２［５］，化合物 ２ 比１的活性降低 ９６．７％。为
了阻止此代谢途径，提高疗效，减少剂量以降低毒
性，设计氟类似物 ３ 来避免这一问题。研究发现，
６－α－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 类似物均具有类似的体内及体外活
效策略之一。这种方法是利用生物电子等排体 （ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）原理取代先导化合物中的某些结构单 元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。近 年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合 物优化中得以广泛应用［１］，在新药的研究与开发中 起着十分重要的作用。实践证明，运用生物电子等 排原理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先 导物到药物候选物的转化［２￣３］。本文将主要按生物电 子等排体的分类方法对近期报道的例子进行综述， 以说明生物电子等排原理在药物先导化合物优化中 的具体应用。
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｈｅ ｒａｔｉｏｎａｌ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅａｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎｔｏ ｄｒｕｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｉｓ ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｂｅｃａｕｓｅ ａ ｌｅａｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗｉｔｈ ａ ｄｅｓｉｒｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍａｙ ｈａｖｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｄｒａｗｂａｃｋｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｔｏ ｐｒｏｍｉｓｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓａｇｅ， ｉｔ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｔｏ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｙ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｏ ｅｘｃｌｕｄｅ ｓｕｃｈ ｄｒａｗｂａｃｋｓ ｂｙ ｖａｒｉｏｕｓ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ． Ｔｈｅ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ ａ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｏｎｅ． Ｗｅ ｈｅｒｅｉｎ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｅｘａｍｐｌｅｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ； ｌｅａｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ； ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ
四价取代中最常用的为季胺盐中氮原子与季碳 原子的替换。近人源腺苷 Ａ３ 受体高 （ＣＡＴ）选择性抑制剂可能用于糖尿病及心脏病的治 选择性激动剂过程中，４ 和 ５ 两类化合物 ３＇-α－ 羟基 疗，因此发展强效专一 ＣＡＴ 抑制剂具有重要意义。
被氨基取代后均提高其选择性并增加其水溶性［６］。 乙酰肉毒碱的一些简单类似物为 ＣＡＴ 强效抑制剂［９］。
代规律及 Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ 定义所限定的电子等排体。经
典的生物电子等排体可分为：一价、二价、三价、
四价及环等同体五种类型。
１．１ 单价原子或基团
一价生物电子等排体在药物先导化合物优化中
的例子很多，主要包括 Ｆ 替代 Ｈ， ＮＨ２ 替代 ＯＨ，ＳＨ 替代 Ｏ Ｈ ，Ｆ 、Ｏ Ｈ 、Ｎ Ｈ ２ 、Ｃ Ｈ ３ （ Ｇ ｒ ｉ ｍ ｍ 的氢化物 取代规律） 之间的相互替换和 Ｃ ｌ 、Ｂ ｒ 、Ｓ Ｈ 、Ｏ Ｈ
类似的杂环取代被用于设计合成腺苷 Ａ１ 受体拮 抗剂过程中［１１］，先导化合物 １４ 的母核异喹啉分别被 噻二唑及噻唑替换，产生的化合物 １５ 及 １６ 呈现出不 同的活性及选择性。１５ 与 １４ 对于腺苷Ａ３ 受体呈现出 相似的亲和力，然而化合物 １５ 对于腺苷 Ａ１ 受体的亲 和力显著增加，从而使得其选择性大大降低。而化 合物 １６ 对于腺苷Ａ１ 受体则具有９ 倍的选择性（图 ２）。
（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ 对Ｇｒｉｍｍ的氢化物取代规律的扩展）之
间的相互替换等。
Ｆ 取代 Ｈ 为一价生物电子等排替换中最常用
的。由于氟在卤素中的特殊性，它与氢原子更为类 １．２ 二价原子或基团
似。空间大小上更像 Ｈ，两者范德华力半径分别为
二价原子或基团相互替换经典的代表系列为
１．２ Å 及 １．３５ Å[4］。其次，氟为卤素中电负性最强 的原子，与碳形成非常稳定的键，这一特点可解释 氟衍生物对代谢降解更稳定的原因。另外，由于氟
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
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构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
在我们以前的报导中［１３］，以高通量筛选得到的 一个全新结构的活性化合物作为研究起点，结合甲 硫氨酰氨肽酶（ＭｅｔＡＰｓ）的作用机制，设计并合成了 一类对大肠杆菌 ＥｃＭｅｔＡＰ 和酵母 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 有较好抑
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第 １８ 卷
制作用的 ２－ 吡啶羧酸噻唑酰胺类（ＰＣＡＴ）化合物，其 中的化合物 １８ａ 和 １８ｂ 为目前 ＥｃＭｅｔＡＰ 和 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 最好的抑制剂（图 ３）。初步的抑菌实验表明，部分 化合物具有一定的抑菌活性，作为一类全新结构的 化合物，在新型抗菌药物的研究中有重要的价值。 在上述工作基础上，为了发现较高活性及对 ＭｅｔＡＰｓ 不同亚型选择性更好的化合物，利用吡啶 与噻唑的典型生物电子等排特性，设计了二噻唑类 （ＴＣＡＴ）类似物 １９。合成了 １９ａ 和 １９ｂ 两类化合物， 活性测试结果表明，此两类化合物对 ＥｃＭｅｔＡＰ 及 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 均具有极强抑制活性，其中最好的化合 物对 ＥｃＭｅｔＡＰ 和 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 的抑制活性 ＩＣ５０ 分别达到 １ ０ ｎ Ｍ 及 ７ ５ ｎ Ｍ 。另外，该类化合物也表现出对 ＥｃＭｅｔＡＰ 及 ＳｃＭｅｔＡＰ１ 的高选择性，这为进一步寻 找新型抗菌药物提供了先导结构［１４￣１５］。
与苯环、噻吩的相互替换类似，吡啶、噻唑
图 ２ 腺苷 Ａ 及Ａ 受体拮抗剂
１
３
的相互替换也是 －ＣＨ＝ＣＨ－ 与 －Ｓ－ 交换的结果，文献 中也有许多成功运用此策略的例子。化合物 ２－ 甲 基 －６－（苯炔基）－吡啶１７ 为一强效非竞争性ｍＧｌｕ５受 体拮抗剂，在 ｍＧｌｕ５ 受体的药理学研究方面得以广 泛应用。然而其作为药物则存在许多缺陷性，包括 靶点的非特异性及差的水溶性［１２］。为了克服上述缺 点，在寻找高选择性及水溶性好的 ｍＧｌｕ５ 受体拮抗 剂过程中，将 １７的 ２－甲基吡啶部分替换成 ２－甲基－ ４－ 噻唑单元，另外，利用芳环中 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的 可替换性，将苯基替换成 ３ － 吡啶，所得的异构体 １７ａ 亲脂性较 １７ 有明显降低，体内活性却高很多。
收稿日期：２００５－１０－２５；修回日期：２００６－０３－０２ 基金项目：上海市科委创新群体（０３ｄｚ１９２２８） 作者简介：崔永梅（１９８０ —），女，博士研究生；南发俊（１９６９ —），男，研究员，博士生导师，＊ 通讯作者。
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生命科学
第 １８ 卷
１ 经典的生物电子等排体的应用
经典的生物电子等排体包括 Ｇｒｉｍｍ 的氢化物取
但在某些情况下，即使非常微小的电子等排替
性，但这些新的抑制剂并不产生羟基化的代谢产物。 换，也可能导致完全不同的结果。如在对近期被
ＦＤＡ 批准的抗艾滋病药 Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ 进行进一步的结
构修饰过程中［８］，将苄基的 ＣＨ２ 基团替换成 Ｓ 原子， 产生的类似物 ７ 丧失了对感染 ＭＴ４ 细胞中 ＨＩＶ 复制
的抗病毒活性及 ＨＩＶ－１ 蛋白酶的抑制活性。研究发
现，此类似物除了不稳定外，硫原子的引入对于苯
巯基部分与酶活性位点的结合产生不利的因素。
１．３ 三价原子或基团
在经典电子等排体的运用中，最成功的例子即
为芳环中 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代（见 １．５ 关于环等同体
的部分） 。
１．４ 四价原子
－ＮＨ２ 与 －ＯＨ 基团由于具有相似的立体大小、空 间排列及作为氢键受体或供体的能力而被成功用作
２－氨基噻唑单元作为苯酚基团稳定及亲脂性的 生物电子等排体，在药物化学领域已证明了其应用 价值。这一生物电子等排替换被成功运用于 ＤＡ 受 体激动剂，例如 Ｂ－ＨＴ ９２０、ＰＤ １１８４４０ 及抗帕金 森药Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ［１６］（图 ４），结果提高了其药理学性
随着人类基因组计划的实施和分子生物学技术 的快速发展，越来越多的药物作用靶点被认知，一 些新颖重要的酶和受体成为研制独特作用机理的药 物新靶点。相应地，高通量药物筛选（ ＨＴＳ ） 技术以 及组合化学技术的快速发展为寻找药物先导化合物 提供了新途径。然而，由于先导化合物只提供一种 具有特定药理作用的新结构类型，往往由于在药 理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而不 能直接用于临床。因此，需要对先导化合物进行化 学结构改造或修饰，以期优化上述特性。“生物电 子等排取代”即为对先导化合物进行合理优化的有
图１ 经典环等同体
苯环、噻吩的相互替换一直以来都是生物电子 等排替换中比较经典的例子之一。苯与噻吩的相似 性是二价硫 －Ｓ－ 和 １，２－ 亚乙烯基 －ＣＨ＝ＣＨ－ 交换的结 果。在药物先导化合物优化中有许多运用此策略的 报道，如在研究 ＮＯ 合成酶抑制剂过程中［１０］，以 ＮＯ 合成酶抑制剂 １１ 为起点，利用苯环与噻吩的生物电 子等排性，设计并合成了一系列化合物 １２ 及 １３， 活性测试结果表明，１２ａ 与 １３ａ 的活性相差不大，这 说明噻吩环 Ｓ 原子对活性并非起着关键作用。
Ｏ 、Ｓ 、Ｎ Ｈ 及 Ｃ Ｈ ２ 。在对杜冷丁类似物 ６ 的研究 中，当 Ｘ 为 Ｏ 、Ｎ Ｈ 或 Ｃ Ｈ ２ 时，均显示强效止痛活 性［７］。然而硫类似物（Ｘ＝Ｓ）仅表现出中等活性，这
没有空的 ｄ 轨道，因此不能与电子供体形成共振效 可能归因于其体内的代谢快速性（亚砜或砜的形成）。
应。正是由于氟原子的上述特殊性，在药物设计中
第１８卷 第２期 ２００６年 ４月
生命科学 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
Ｖｏｌ． １８， Ｎｏ． ２ Ａｐｒ．， ２００６
文章编号： １００４－０３７４（２００６）０６－０１６１－０７
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
崔永梅，南发俊 ＊
（中国科学院上海生命科学研究院药物研究所，国家新药筛选中心，中国科学院研究生院，上海 ２０１２０３）
经常用 Ｆ 取代 Ｈ 以提高其代谢稳定性。研究发现化
合物ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ １在人体内主要代谢产物为６－α－羟基
ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ２［５］，化合物 ２ 比１的活性降低 ９６．７％。为
了阻止此代谢途径，提高疗效，减少剂量以降低毒
性，设计氟类似物 ３ 来避免这一问题。研究发现，
６－α－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 类似物均具有类似的体内及体外活
效策略之一。这种方法是利用生物电子等排体 （ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）原理取代先导化合物中的某些结构单 元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。近 年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合 物优化中得以广泛应用［１］，在新药的研究与开发中 起着十分重要的作用。实践证明，运用生物电子等 排原理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先 导物到药物候选物的转化［２￣３］。本文将主要按生物电 子等排体的分类方法对近期报道的例子进行综述， 以说明生物电子等排原理在药物先导化合物优化中 的具体应用。
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｈｅ ｒａｔｉｏｎａｌ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅａｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎｔｏ ｄｒｕｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｉｓ ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｂｅｃａｕｓｅ ａ ｌｅａｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗｉｔｈ ａ ｄｅｓｉｒｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍａｙ ｈａｖｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｄｒａｗｂａｃｋｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｔｏ ｐｒｏｍｉｓｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓａｇｅ， ｉｔ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｔｏ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｙ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｏ ｅｘｃｌｕｄｅ ｓｕｃｈ ｄｒａｗｂａｃｋｓ ｂｙ ｖａｒｉｏｕｓ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ． Ｔｈｅ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ ａ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｏｎｅ． Ｗｅ ｈｅｒｅｉｎ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｅｘａｍｐｌｅｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ； ｌｅａｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ； ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ
四价取代中最常用的为季胺盐中氮原子与季碳 原子的替换。近人源腺苷 Ａ３ 受体高 （ＣＡＴ）选择性抑制剂可能用于糖尿病及心脏病的治 选择性激动剂过程中，４ 和 ５ 两类化合物 ３＇-α－ 羟基 疗，因此发展强效专一 ＣＡＴ 抑制剂具有重要意义。
被氨基取代后均提高其选择性并增加其水溶性［６］。 乙酰肉毒碱的一些简单类似物为 ＣＡＴ 强效抑制剂［９］。
代规律及 Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ 定义所限定的电子等排体。经
典的生物电子等排体可分为：一价、二价、三价、
四价及环等同体五种类型。
１．１ 单价原子或基团
一价生物电子等排体在药物先导化合物优化中
的例子很多，主要包括 Ｆ 替代 Ｈ， ＮＨ２ 替代 ＯＨ，ＳＨ 替代 Ｏ Ｈ ，Ｆ 、Ｏ Ｈ 、Ｎ Ｈ ２ 、Ｃ Ｈ ３ （ Ｇ ｒ ｉ ｍ ｍ 的氢化物 取代规律） 之间的相互替换和 Ｃ ｌ 、Ｂ ｒ 、Ｓ Ｈ 、Ｏ Ｈ
类似的杂环取代被用于设计合成腺苷 Ａ１ 受体拮 抗剂过程中［１１］，先导化合物 １４ 的母核异喹啉分别被 噻二唑及噻唑替换，产生的化合物 １５ 及 １６ 呈现出不 同的活性及选择性。１５ 与 １４ 对于腺苷Ａ３ 受体呈现出 相似的亲和力，然而化合物 １５ 对于腺苷 Ａ１ 受体的亲 和力显著增加，从而使得其选择性大大降低。而化 合物 １６ 对于腺苷Ａ１ 受体则具有９ 倍的选择性（图 ２）。
（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ 对Ｇｒｉｍｍ的氢化物取代规律的扩展）之
间的相互替换等。
Ｆ 取代 Ｈ 为一价生物电子等排替换中最常用
的。由于氟在卤素中的特殊性，它与氢原子更为类 １．２ 二价原子或基团
似。空间大小上更像 Ｈ，两者范德华力半径分别为
二价原子或基团相互替换经典的代表系列为
１．２ Å 及 １．３５ Å[4］。其次，氟为卤素中电负性最强 的原子，与碳形成非常稳定的键，这一特点可解释 氟衍生物对代谢降解更稳定的原因。另外，由于氟