阿奇霉素还原反应工艺优化

阿奇霉素还原反应工艺优化
发布时间：2021-07-01T15:37:26.757Z 来源：《科学与技术》2021年7期作者：张晓强郭佳刘万礼锁嘉伟[导读] 宁夏泰益欣生物科技有限公司宁夏回族自治区银川市 750205张晓强郭佳刘万礼锁嘉伟宁夏泰益欣生物科技有限公司宁夏回族自治区银川市 750205摘要：目的对阿奇霉素还原反应进行工艺参数筛选和优化。

方法以阿奇霉素胺质量及收率为指标，考察红霉素亚胺醚与硼氢化钠配比及还原反应时间对阿奇霉素还原反应的影响。

结果通过批量实验，积累数据，确定最佳工艺：红霉素亚胺醚与硼氢化钠配比为1:1.75，还原反应时间为4h。

结论优化阿奇霉素还原反应工艺，为阿奇霉素的进一步研究提供理论依据。

关键词：阿奇霉素，还原反应，工艺优化 Optimization of Azithromycin Reduction Reaction Process Ma xiaofang ABSTRACT: Objective To screen and optimize the azithromycin reduction reaction process parameters. Methods With the quality and yield of azithromycin amine as indicators, the effects of the ratio of erythromycin imine ether and sodium borohydride and the reduction reaction time on the reduction reaction of azithromycin were investigated. Results Through batch experiments and accumulating data, the best process is determined: the ratio of erythromycin imine ether and sodium borohydride is 1:1.75, and the reduction reaction time is 4h. Conclusion Optimize the azithromycin reduction reaction process to provide a theoretical basis for further research on azithromycin. Keywords: Azithromycin, reduction reaction, process optimization
阿奇霉素 (azithromycin)，又称阿红霉素、阿奇红霉素等，是将红霉索A结构修饰后衍生而来[1]。

阿奇霉素是半合成的十五元环大环内酯类抗生素，是第二代红霉素的代表品种，是新一代的大环内酯类药物，其抗菌机制与红霉素相似，通过阻碍细菌转肽过程，进而抑制细菌蛋白质的合成。

与红霉素相比，阿奇霉素的抗菌谱更为广泛，其适用的敏感菌有：肺炎衣、支原体、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等[2]。

由于结构的改变，使得阿奇霉素对酸更加稳定，碱性更强，疗效更为显著[3]，不良反应少[4]，而且价格适中[5]。

因此，被广受关注，主要应用于上呼吸道感染及感染后慢性发作，肺炎，尿道炎，皮肤软组织感染等。

阿奇霉素的合成包括四个阶段：肟化、贝克曼重排、还原、甲基化。

是以红霉素A为原料，肟化制得红霉素肟盐[6]，重排制得红霉素亚胺醚，还原制得阿奇霉素胺[7],最后经过甲基化反应得到阿奇霉素[8]。

阿奇霉素的工艺合成已相当成熟，其合成路线如图1所示[9]，而优化工艺是目前研究的难点[10]，而制药工业的发展，实则就是不断优化生产流程的过程[11]。

本研究重点对阿奇霉素合成过程中的还原工艺进行改进，希望对阿奇霉素的制备工作有所帮助。

1、仪器与材料
2方法
2.1阿奇霉素还原反应工艺：
1L四口烧瓶中加入50g红霉素亚胺醚，300ml水，开始搅拌溶解；滴加13%磷酸溶液调节pH=3.5；滴加15%硼氢化钠水溶液，滴加完毕后保温反应2~8h。

保温反应结束后反应液滴加13%磷酸酸溶液，调节pH=1.5并搅拌10min。

加入500ml三氯甲烷，滴加10%液碱调节pH=12，分相后有机层滴加2%磷酸溶液，调节pH=1.5。

静置分层，有机层及水层、10%液碱萃取调节pH=10.5。

弃去水层，有机层加入200ml水，并用13%磷酸调节pH=3，静置分相，水层用10%液碱调节pH=7.0，加入100ml丙酮，25℃滴加10%液碱析晶，养晶1.5h后过滤，并收集样品，烘干进行含量检测。

2.2高效液相色谱法检测含量：
（1）检测条件：色谱柱：XBridge C18柱，流动相：0.05mol磷酸氢二钾：乙腈(55：45)；迸样量：20ul；柱温：30℃；流速：1.0 mL/min，检测波长：210 nm。

（2）标准品测定：精密称定红霉素亚胺醚标准品10mg，阿奇霉素胺标准品100mg，加入2ml甲醇溶解后，用流动相定容至50ml容量瓶中，摇匀后采用高效液相色谱法于210 nm处测定峰面积。

（3）样品测定：精密称取样品100mg，加入2ml甲醇溶解后，用流动相定容至25ml容量瓶中，摇匀后上样检测，并根据面积归一法计算其含量。

3结果与讨论
阿奇霉素的还原反应过程较为复杂，红霉素亚胺醚在硼氢化钠作用下加氢还原为氨基，同时与生成的硼酸发生成酯反应，即红霉素与硼酸生成硼酸酯；再通过磷酸调节体系pH至强酸性，在酸性条件下硼酸酯水解得到去甲基阿奇霉素胺。

水解过程是还原反应的关键步骤，水解时间过长易造成糖基水解等副反应发生；而水解时间不够则又会使硼酸酯水解不完全。

因此我们通过实验筛选并确定了还原反应原料红霉素亚胺醚与硼氢化钠的最佳配比及还原反应的最佳反应时间。

红霉素亚胺醚与硼氢化钠不同投料比对阿奇霉素还原反应的影响结果如下：
5组考察红霉素亚胺醚与硼氢化钠配比的实验中，实验平均收率为80.1%，且保持稳定。

当红霉素亚胺醚与硼氢化钠投料比为1:1.75时，阿奇霉素胺的含量相对较高，杂质硼酸酯的含量相对较低，且产物中还残存11%的反应原料，说明反应并不完全，延长反应时间可能会增加阿奇霉素胺的含量，因此固定红霉素亚胺醚与硼氢化钠投料比为1:1.75，考察不同反应时间对还原反应质量及收率的影响，实验结果如下：
由不同反应时间对还原产物影响的10组实验数据可以明显看出，随着反应时间的延长，还原产物中杂质硼酸酯含量在逐渐减少，当反应时间超过5h时，杂质硼酸酯的含量基本不再发生变化；随着反应时间的增加，还原产物阿奇霉素胺得量及含量均在降低，说明反应时间过长导致一系列副反应增加。

当反应时间超过8h时，反应料液出现不析晶的情况，无阿奇霉素胺生成，说明反应时间越长反而不利于反应的进行。

因此我们认为还原反应的时间应该控制在4h为宜，此条件下，杂质硼酸酯的含量较低，同时阿奇霉素胺质量、收率均能达到最佳。

4结论
本研究经过多组实验系统考察了红霉素亚胺醚与硼氢化钠配比及反应时间对阿奇霉素还原反应的影响。

综合质量和收率的数据，红霉素亚胺醚与硼氢化钠配比1:1.75，反应时间4h为阿奇霉素还原反应最适反应条件。

阿奇霉素还原反应工艺的优化可以为阿奇霉素的进一步研究提供理论依据。

参考文献
[1].周伟澄葛涵沈舜义. 阿奇霉素衍生物的合成及抗菌活性Ⅱ.4'-取代酰基肼基甲酸酯. 中国医药工业杂志. 2009;40(8).
[2].吕亚安. 阿奇霉素的使用方法浅析. 临床医药电子文献. 2020;7(9).
[3].夏清. 注射用阿奇霉素的临床应用. 医药临床. 2018;1(24).
[4].汪海华罗新鹏. 阿奇霉素的快速分析方法探讨. 中国医药指南. 2015;13(1).
[5].李海涛. 试论阿奇霉素合成工艺的改进. 临床研究. 2016;1(1).
[6].王飞. 阿奇霉素的合成研究: 天津大学, 2007.
[7].沈舜义许卓妮李悦. 阿奇霉素中有关物质的LC-MS法检测. 中国医药工业杂志. 2013;44(12).
[8].范新苑付艳杰孙立权. 浅析阿奇霉素药典标准提高与药品生产工艺的关系. 中国药品标准. 2012;13(2).
[9].时文中刘大勇王文豪. 阿奇霉素合成研究的进展. 天中学刊. 2009;24(2):11-5.
[10].刘静闫晗史卫霞. 合成阿奇霉素工艺的改进. 中国中医药咨询. 2011;3(12).
[11].安伟. 阿奇霉素生产工艺技术研究. 临床研究. 2017;2(1).。