NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治

胃肠道安全性是NSAID的百年难题
3
NSAIDs相关UGIE—临床特点

内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差
– 无症状或无痛
15~36%
– 多无预警症状，以并发症起病
58%
– 低剂量ASA无消化道症状志愿者内镜检查
发现糜烂或溃疡病变占48%
4
心血管疾病52.4% 脑血管疾病42.6%
Arthritis53%，RA15.6% common cold6.3% headache6.3%
/
15,000
10,000 5,000
4
2 0
宫颈癌
哮喘
恶性 黑色 素瘤

NSAID 白血病 糖尿病 AIDS 相关胃 肠道并 发症
0
胃粘膜防御修复五个层次
1.粘液－ HCO3-屏障 2.上皮层屏障
3.胃粘膜血流
4.免疫细胞炎症反应
5.修复重建因子
正常胃肠道的保护机制
酸和胃蛋白酶
HCl HCl
HCO3-
61.4%
61.0%
52.0% 45.7% 31.4% 32.2% 37.0% 30.2% 35.2% 29.3% 29.2% 50.0% 48.6%
溃疡 糜烂
0
10
20
30
40
50
60
70
含病变病人的百分比
用药时间越长 NSAIDs 相关性溃疡 发生率越高
Gaithersburg, et al. FDA Arthritis Advisory Committee , 2001
胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow, GMBF),在保护机制中处于 基础地位：


运输氧、养分、胃肠 激素,维持胃粘膜的 结构功能与更新 促进粘液生成和分泌
防御修复第三层次:胃粘膜血流
GMBF)在保护机制中处于基 础地位：
NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制
胃的高动力状态
NSAID引起胃动力升高的机制还不清楚 ，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷 走神经-胆碱能机制介导
NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制
中性粒细胞的作用 NSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细 胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然 ，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发 生，但可从整体上降低损伤程度
NSAID对黏膜的直接毒性作用 NSAID多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈 脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮 细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中，药物离解度 增加，形成大量的H+，可直接产生细胞毒作用 ，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性
NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制
cox是催化产生pg的酶有cox1cox2和cox3三种形式cox1为组成性表达酶可产生维持正常生理功能所需要的pg而保持胃黏膜完好性nsaidsnsaids内源性内源性pgpg缺乏缺乏cox2为诱导性表达酶在生长因子或细胞因子诱导下表达参与炎性反响等病理过程目前认为nsaids的解热镇痛抗炎作用与抑制cox2有关多种不良反响与抑制cox1有关选择性抑制cox2可减少胃肠道损害等不良反响nsaidsnsaidsnsaidnsaid对黏膜的直接毒性作用对黏膜的直接毒性作用nsaid多呈弱酸性在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮细胞脂质双嵌模型造成细胞浸透性增加在细胞内接近中性的环境中药物离解度增加形成大量的h可直接产生细胞毒作用导致细胞死亡破坏上皮细胞的完好性nsaidsnsaidsnsaidnsaid对黏膜的直接毒性作用对黏膜的直接毒性作用nsaid也可以在胃腔内形成大量的h削弱黏液对胃黏膜hco3幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因子破坏nsaidsnsaids胃的高动力状态胃的高动力状态除阿司匹林外所有的nsaid在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动
255 390 216 273 39 117
10.6 6.6 32.7 5.0 ＜0.001
2.5 1.1 10.7 10.1 ＜0.001
4.0 2.5 12.0 4.7 ＜0.001
A.S Taha, et al. A.P.T.. 2008;878-85
美国因NSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡 人数每年达16,500
ARAMIS资料库最新统计显示，因NSAID诱发胃肠道而死亡的病人 数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人
18 45,000 40,000 35,000
16
14
死 亡 率 10 万
死亡人数
12
30,000 25,000 20,000
10
8 6
Singh G. and Ramey D.J. Rheum. 1998, 25(suppl); 8-16
NSAIDs的用处
1.防治心脑血管疾病 2.防治风湿性疾病 3.防治肿瘤 4.感冒、头痛
NSAIDs分类
美国FDA确认的NSAIDs分成三类：
(1)乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林
(2)非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等
(3)非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等
NSAIDs分类
根据化学结构不同，可分为：
28
＞65岁患者:风险增加
25,5390人使用NSAIDs或小剂量ASA(75mg/d); PU并发症发生率 Annual incidence per100 000 population
population
All ages ages≤65 ages＞65 OR（95%CI） P-value All patients Taking aspirin Taking NSAIDS
RR
13.5 9.0 7.0 6.4 5.6 2.2
An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs. Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143

NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率
阿司匹林 (57) 酮洛芬 (59) 依托度酸 (25) 氟比洛芬 (35) 吡罗昔康 (226) 吲哚美辛 (180) 布洛芬 (173) 舒林酸 (43) 萘普生 (247)
双氯酚酸 (461) 非诺洛芬 (41) >1 NSAID(170) 其它 (109)
NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制
内源性PG缺乏 COX-2为诱导性表达酶，在生长因子或细 胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程 目前认为NSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用 与抑制COX-2有关，多种不良反应与抑制COX-1 有关，选择性抑制COX-2可减少胃肠道损害等 不良反应
NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制
Aalykke C, Lauritsen K. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2001;15(5):705-22.
NSAIDs -Induce GI injuries


NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries 临床疾病谱 – 胃、十二指肠粘膜损伤（UGIE ） – 肠粘膜损伤 小肠 大肠
二十四碳烯酸 Arachidonic Acid 环氧化酶 Cyclooxygenase （COX－1、2） 前列腺素 Prostaglandins
现有的NSAIDs： 抗炎 antiinflammatory 镇痛 analgesic 破坏胃肠粘膜 Gl damage 损坏肾脏 kidney damage
1.NSAIDs的临床使用情况。 2.NSAIDs相关性胃肠粘膜损伤。 3.NSAIDs相关性胃肠粘膜损伤的防 治—抑酸还是胃粘膜保护？
阿司匹林与胃粘膜糜烂

急性(1-2周)/慢性 (4-6周)黏膜损伤：胃窦和胃体部黏
膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂

阿司匹林服用后15-30min内可出现急性胃粘膜损伤
维持肾脏、 发炎、疼痛 血小板正常功能 Pain, inflammation Maintaining normal kidney 保护胃肠粘膜 And platelet functions Maintaining integrityof Gl mucosa
NSAID损害的系统作用
NSAID
微血管损害
水钠潴留致水肿
药物性肾病（止痛药相关性）
过期妊娠和分娩抑制
过敏
NSAIDs的主要消化道副作用
服用NSAID人群中，15%-30%可患消 化性溃疡病．其中胃溃疡占12%－30%， 十二指肠溃疡占2%-19%． NSAID使溃疡 合并出血，穿孔等并发症发生的危险性 增加4-6倍
消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008，黄山） 中华消化杂志，2008，28（7）447～450
abd.pain6.3%
9%
14%
77%
Non-NSAIDs Aspiring NSAID
235 例活动期 PU
Japan Mizogami.H 2004
5
非甾体类抗炎药

（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)应用广泛。用量仅次于抗菌素、维 生素的第三大类药
(1)水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠
(2)吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛）、奇诺力 (3)吡唑酮类：如保泰松 (4)灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他林
(5)丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘普生
(6)其它：如炎痛喜康
NSAIDs的主要副作用
消化性溃疡并出血
血小板功能不良
急性肾功能衰竭（易感者）
NSAIDs相关性胃粘膜损伤的 发病机制
内源性PG缺乏 直接粘膜毒性 NSAIDs溃疡 微循环紊乱 胃高动力状态
中性粒细胞活化
NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制
内源性PG缺乏 PG缺乏是由于NSAID抑制环氧合酶引起。 COX是催化产生PG的酶，有COX-1、COX-2和 COX-3三种形式 COX-1为组成性表达酶，可产生维持正 常生理功能所需要的PG而保持胃黏膜完整性
NSAID相关性溃疡各危险因子
Factor
History of complicated ulcer Use of multiple NSAID (including ASA) Use of high-dose NSAID Use of anticoagulant Age > 70 Years Use of steroids
NSAIDs的作用

NSAIDs除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用 外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作 用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合 成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移 和吞噬

胃肠道和肾副作用常见
流行病学调查结果显示，使用NSAIDs的人 群，25%出现胃肠道副作用，15%～20%长期服用 者可出现溃疡，每年约2%～4%服用NSAIDs者甚 至可出现严重胃肠道并发症(包括溃疡出血、穿 孔、梗阻)。美国每年因NSAIDs诱发胃肠损伤而 死亡的人数高达16500。NSAIDs胃肠道副作用不 仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了 医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状 及并发症的费用占总费用的30%～40%。在美国， 每年用于治疗NSAIDs胃肠副作用的费用就高达 40亿美元。因此提高NSAIDs胃肠道安全性一直 是人们研究的热点。
防御修复第二层次:上皮屏障
胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型） 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个， 2-4日完全更新一次
正常胃粘膜上皮层 HE染色
正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察
防御修复第三层次:胃粘膜血流
胃内PH 1-2
PG提供的保护作用
HCO3
-
粘液层 胃上皮组织 胃小凹
HCO3-
粘液层的厚度
PH梯度
PH 7
碳酸氢盐分泌
粘膜血流
-
防御修复第一层次:粘液-HCO3 屏障
•胃腔内可溶性粘液与食物相混

-
胃粘液 •上皮表面粘液凝胶层 •粘液细胞囊泡内粘液
•厚度：平均180µ m,呈连续性分布 + H •主要成分: + 表层:糖蛋白 减慢H+扩散,HCO3- 形成pH阶差 次层:磷脂 •保护作用： 润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散
ICAM-1 中性粒细胞粘附 微血管缺血 自由基增加 iNOS eNOS nNOS NO
前列腺素合成 粘液、表面磷脂 成纤维细胞生长 HCO3-分泌 胃粘膜血流量 上皮修复
粘膜损害
NSAIDs胃肠损害的局部作用
胃内pH<2.5 非离子化NSAIDs 离子化NSAIDs 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散 粘膜损害
国外的统计资料
250,000名NSAIDs服用者 应用NSAIDs二个月产生的相关危险 Tramè r et al,Pain 2000;85:169-182 5名患者中有1名将发生内镜下溃疡 70名患者中有1名将发生症状性溃疡 150名患者中有1名将发生出血性溃疡 1200名患者中有1名将死于出血性溃疡
NSAID对黏膜的直接毒性作用
NSAID也可以在胃腔内形成大量的H+， 与黏液层中的HCO3-作用产生CO2,削弱黏液 对胃黏膜HCO3-的保护屏障，使胃黏膜易于 被H+ 、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因 子破坏
NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制
胃的高动力状态
除阿司匹林外，所有的NSAID在引发溃 疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力 状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠 部位，可引起中性粒细胞增加