10药物遗传

乙酰转移酶
肝
异烟肼
琥珀酰胆碱 蚕豆、伯氨喹啉
常见
多发性神经炎、异烟肼肝炎
血清胆碱脂酶缺乏 血浆 G-6-PD缺乏 红细胞
比较稀有 地中海、黑人、 我国华南多见
呼吸暂停
药物性溶血 抗凝作用降低
双羟香豆素抗性 凝血
双羟香豆素
稀有
卟啉症
青光眼
肝
眼
巴比妥盐酸、黄胺类药等 多变
急性发作
眼压升高
糖皮质激素
常见
有异常药物反应的遗传性状
药物遗传学
一、药物代谢分布、转化、排泄。
个 体 数
多基因
对不同药物的各种反应方式
个 体 数
RR Rr
rr
单基因 个 体 数
RR Rr rr
单基因 对不同药物的各种反应方式
有异常药物反应的遗传性状
性状或缺乏的酶 无过氧化氢酶 -1-抗胰蛋白酶 受累系统 各种组织 血浆 药物或作用因素 性状频率 过氧化氢 吸烟 日本人群 比较稀有 临床影响 对过氧化氢无反应 肺气肿
（三）苯硫脲(PTC)味盲 尝味者：0.15mmol/L
味盲：不能尝味
味盲在汉族中占12%，少数民族较高（30-40%） 据调查和推断，新疆有含PTC的苦豆子，牛
羊吃后，奶中含有PTC，人长期吃牛羊奶后，因
PTC抑制甲状腺功能而得甲状腺肿。
药物基因组学
寻找药物相关基因 基因芯片分析技术
氨基酸改变
459精→亮 436精→组 无 131甘→缬 341亮→苯丙 32精→组 198精→半胱 297苏→丝 454精→半胱 165冬胺→天冬 335丙→天冬
发生地区
大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 美籍华人 大陆、台湾 台湾 大陆
表显示了中国人G6PD基因突变类型，据统计，已知 的突变类型达200多种。
红细胞易在血中破坏。
2GSH+ H2O2
GSH过氧化物酶
GSSH+H2O
2GSH+ H2O
GSH还原酶 + GSSH+NADPH+H
G6PD缺乏症女性杂合子的外周血片示嵌合体，细 箭头示正常红细胞；粗箭头示G6PD缺乏红细胞
G-6-PD缺乏
还原型谷胱甘肽降低
红细胞稳定性降低
红细胞易被破坏而溶血
女性杂合子（携带者）如果含有正常基
药物遗传学 pharmacogenetics
遗传因素和环境因素共同作用导致了药物
反应的个体差异。
药物遗传学—从单个基因出发，研究药物 与遗传之间的关系。 1959年，Vogel提出了药物遗传学概念 (pharmacogenetics)，指出药物代谢与酶和受 体的遗传学关系。 药物基因组学—从基因组出发，研究药物 与基因组结构之间的关系，根据不同人群设计 和制造药物，达到个体化治疗目标。
Parkinson综合症
二、药物异常的遗传变异 （一）异烟肼（结核病药物) AA—快失活者(45~110min) Aa—中失活者
aa—慢失活者(2~2.5h)。
乙酰转移酶
欧美人群有50%为慢失活者；东方人<20%。
主要灭活酶是N-乙酰基转移酶，将异烟肼 转化成乙酰异烟肼
CONHNH2 + CH3CO~SCOA N-乙酰基转移酶
因的X染色体失活，则表现为隐性纯合子表型 （显示杂合子）。 一般说溶血的严重程度与G6PD缺乏程度 相关。
我国的高发区在广东、广西、云南、贵
州、四川等地，约5~20%。
中国人G6PD基因突变型
类型
C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 CT1 CT2 CT3
碱基突变
1376G→T 1388G→A 1311C→T 392G→T 1024C→T 95A→G 592C→T 835A→T 1360C→T 493A→G 1004C→A
N
CONHNHCOCH2
异烟肼
乙酰辅酶A
N
乙酰化异烟肼
基因定位：8p23.1-21.3，AR遗传
慢失活者80%发生多发性神经炎。
（二）伯氨喹啉
敏感，非敏感
敏感者服药几天后发生红细胞破裂 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏 基因定位Xq28（XR）
G-6-PD缺乏也是蚕豆病、新生儿黄疸、病毒
性肝炎、流感、肺炎、伤寒和腮腺炎的遗传背景。
G6PD缺乏，NADPH生成不足，则红细胞 GSH含量减少，H2O2可迅速将GSH破坏，过多 的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。 表面SH氧化后，Hb的4条肽链接触面不稳定
而散开，Hb内部的SH也被氧化，导致Hb变性。
变性的珠蛋白附着于红细胞膜上，在显微镜下 可观察到，即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。 H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基，故这种
性状或缺乏的酶 周期性麻痹 受累系统 ？细胞膜 药物或作用因素 胰岛素、肾上腺素 性状频率 稀有 临床影响 麻痹
高铁血红蛋白
还原酶缺乏 红细胞 氨苯砜、伯氨喹啉等 多变 黄胺类、氧化剂 麻醉剂 左旋多巴 稀有 稀有 稀有
先天性高铁血红蛋白
白血症 溶血 寒战高热 舞蹈样动作
不稳定血红蛋白 红细胞 恶性高热 ？肌肉神经 脑