恶性综合症

危险因素
兴奋躁动、拒食拒饮、躯体耗竭、约束，脱水。
既往存在中枢神经系统DA活动及受体功能异常。
既往存在脑器质性疾病或发生过恶性综合征，有家庭聚集 现象，有基因易感素质。
合并躯体疾病: 高血压、心脏病等。
危险因素
引起NMS 的主要药物以抗精神病药最为常见，其他还有锂 盐、卡马西平、抗抑郁剂等。抗精神病药物中几乎所有的 药物均可引起NMS ，尤其是高效价低剂量的抗精神病药物， 其中以氟哌啶醇居多。
诊断
目前，在临床工作中，常采用下述诊断标准: A 发病7 天之内应用了抗精神病药物(应用长效注射抗精神
病药物为4 周之内) ；
B 高热，体温≥38 ℃； C 肌肉强直； D 具有下述症状之中的3 项或3 项以上: (1) 意识改变； (2)
心动过速； (3) 血压上升或降低； (4) 呼吸急促或缺氧；(5) CPK增高或肌红蛋白尿； (6)WBC 增高； (7) 代谢性酸中毒。 E 以上症状不是由全身性疾病或者神经科疾病所致。
在此基础上，Addonizizio(1985年)用锥外症状(肌强直、震颤)代替了 肌强直，另提出了尿失禁也具有诊断意义；
相对而言DSM-IV的诊断标准要严格一些，要求肌强直与体温增高同 时出现，并有下述症状中的两项或两项以上(多汗、吞咽困难、震颤、尿 失禁、意识改变、缄默、心动过速、血压升高或不稳定、白细胞增高、肌 肉损伤的实验室证据，如CPK增高)，更适合于较为典型的病例。
严重椎体外系症状: 肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、构音或吞咽困 难。
高热、肾衰、循环系统衰竭等
检查
没有特异性的实验室指标，但这些指标可以供参考: 白细胞 增高、肌酸激酶增高（常为正常值的4倍以上）、肌红蛋白 增高、代谢性酸中毒、缺氧、血清铁浓度降低、儿茶酚胺 水平增高。
脑脊液分析和神经影像学结果一般都是正常的。脑电图检 查显示与代谢性脑病相一致的弥漫性慢波。
排空或耗竭DA: 部分药物具有此作用，破坏了多巴—胆碱 能平衡，使DA的抑制作用减弱，则胆碱能作用占有优势， 表现为锥体外系症状。
肾上腺素能受体受到阻滞: 从而产生低血压、心动过速、尿 潴留等自主神经症状。
药物作用于下丘脑: 体温调节功能紊乱，导致高热。
导致恶性综合征的药物
几乎所有的DA拮抗剂都与恶性综合征的发生有关，具体而言，主要分 为以下4类:
临床表现
恶性综合征以持续发热、肌肉强直、震颤、严重心血管症状和自主神经 系统症状最具特征性。
自主神经系统症状: 大量出汗、尿潴留、心跳快（超过基线50%）、心 动过速（超过基线25%），血压波动（在24h内，收缩压变化 >25mmHg或舒张压>20mmHg），流涎及皮脂腺增多等。
意识障碍: 昏睡、谵妄、昏迷。开始以意识范围缩窄、注意受损、行为 紊乱为主，逐渐从兴奋转向抑制，直至昏迷。
通常认为: 口服、肌注、静脉给药均可引起NMS。但肌注及 静脉注射时更易于发生。NMS 往往出现在更换抗精神病药 物的种类或加量过程中以及合并用药时（如锂盐合并氟哌 啶醇） 。兴奋、拒食、营养状况欠佳、既往有脑器质性疾 病的病人在使用抗精神病药物、抗抑郁药物时更易发生， 男女无差异，各年龄均可发生。
抗感染: 许多恶性综合征的患者可出现肌强直，可引起患者吞咽困难或 唾液及气道分泌物增加，导致发生吸入性肺炎， 因此抗感染治疗也是 非常必要的。
发热的处理: 因为药物作用于下丘脑使体温调节中枢功能紊乱，导致体 温持续升高，持续 40℃以上的高热可导致中枢以及周围神经系统和周 围各组织发生不可逆变性。
NMS的诊断标准
在临床上影响较大的主要是Levenson、Addoniz-izio及DSM-Ⅳ三 个诊断标准。
其中，Levenson的诊断标准包括三个主要症状: 发热、肌强直、血清 肌酸磷酸激酶(CPK)升高；六个次要症状: 心动过速、血压不正常、呼吸困 难、意识改变、多汗、白细胞增高，三个主要症状同存或两个主要症状加 上四个次要症状同存，加上用药史（一般为72小时内使用过多巴胺拮抗剂 ）和必要的排除诊断后，提示有NMS的语
恶性综合征(NMS)为1960年由一名法国精神病学家Delay 首 次进行报道, 为精神科一种严重的药物不良反应。以持续高热、 肌肉强直、意识障碍、自主神经功能紊乱、严重心血管症状 为主要表现。
恶性综合征虽在临床不多见, 但病死率高达20％, 堪称精神科 药物不良反应致死的头号杀手, 与以往相比, 现在病死率可能 有所下降, 究其原因, 可能与治疗方法不断优化, 临床上对恶性 综合征重视程度增强, 能够及早识别恶性综合征并治疗有关。
5-HT综合征: 具体可见「精神时间」以往的文章: 全面阻击5-HT综合征
治疗: 支持和对症治疗
补液、纠正电解质紊乱: 大多数恶性综合征患者在急性期都 具有脱水的表现，那么补液支持、纠正电解质紊乱是关键。
能自行摄水的患者: 鼓励其多喝水，在补液同时，还可以降 低抗精神病药物的血药浓度。
出现横纹肌溶解或尿肌红蛋白增高的患者: 可进行血透，改 善肾功能。
致病机制
①中枢多巴胺受体阻滞：认为NMS的发生与中枢NE、 DA.GABA.ACH、5HT等递质的失衡有关；
②骨骼肌功能障碍：神经阻滞剂可能影响了患者肌细胞钙 的运转造成了高热、肌强直、横纹肌溶解，提示有骨骼肌 多种功能障碍。
致病机制
抗精神病药占据了DA受体: 抗精神病药对DA受体具有高度 亲和性，使DA不能与其受体正常结合，改变受体的敏感度， 从而竞争性抑制DA能递质传递的作用。
电休克治疗
一些研究提示, 电休克对于支持和对症、药物治疗无效的患 者, 使用电休克治疗有效, 同时也可以用于原发性恶性紧张 症、残留型紧张症和帕金森病。
值得注意的是, 2007年发表于美国精神病学杂志上的一篇文 章提示, 对于存在横纹肌溶解的患者, 在进行麻醉时使用琥 珀胆碱需要注意高钾血症和心血管并发症。
第一代抗精神病药: 氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静等。
第二代抗精神病药: 氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。
治疗恶心、胃瘫的多巴胺受体阻滞药物: 丙氯拉嗪、异丙嗪、曲美苄胺、 硫乙拉嗪、甲氧氯普胺等。
治疗心境障碍药物: 阿莫沙平、碳酸锂等。
总体而言，因单一用药而导致的恶性综合征，绝大多数因为药物加量过 快。抗精神病药的剂量过大、加量过快、胃肠道外给药，合并用药或频 繁换药，也容易导致恶性综合征的发生。
预后
一般而言, 在停用了抗精神病药之后, 大多数患者都能自行 缓解, 平均恢复时间为7-10天, 大多数都能在一周内恢复, 几 乎所有的患者都能在1个月能恢复。若患者使用的是长效制 剂, 恢复时间可能会有所延长。
在2015年美国神经病学年会（AAN 2015）上还报告了致 恶性综合征预后不良的相关因素, 其中高龄为恶性综合征预 后不良的显著预测因素, 其他还包括急性肾损伤、呼吸衰竭 和癫痫, 若你的患者存在以上高危因素, 就要长点心了。
一般的解热药物无效，需要进行物理降温，如冰枕和冰袋等，不建议使 用东莨菪碱及盐酸苯海索，这两种药可以抑制汗腺分泌，加重高热。
若支持和对症治疗不能缓解，可考虑使用下面的治疗措施。
药物治疗
苯二氮卓类药物：如劳拉西泮，是急性恶性综合征，尤其是伴有轻度紧 张症状患者的一线治疗药物。
DA受体激动剂：溴隐亭和金刚烷等DA受体激动剂可逆转恶性综合征患 者的帕金森症状，促进患者的康复时间，减少病死率。
血管内脱水和急性肾衰竭: 监测CVP，并补液，重症患者通 过使用适量的利尿剂，补液的同时，也维持了尿量。
注意K+及Mg2+含量: 患者进食过少、汗腺排泄过多及肌肉震颤导致乳 酸生成增多，H+-K+交换增强，导致患者出现低钾血症；而低钾往往 伴随低镁的发生，低镁可使神经细胞兴奋性增高，并且镁离子具有中枢 抑制作用和神经肌肉接头的阻断作用。适当补钾和补镁可减轻患者肌强 直。
肌肉松弛剂：当患者具有极度高热，肌强直和高代谢状态时，可使用硝 苯呋海因，可快速逆转高热和肌强直，还可以与苯二氮卓类药物或DA 受体激动剂合用，但不建议与钙通道阻滞联用，可能会导致心血管衰竭。
在使用时不建议过早停药，因其可导致症状反复，主要不良反应为呼吸 功能及肝功能损害。需要注意的是，禁用于COPD.重症肌无力及肌病患 者。
鉴别
病毒性脑炎: 具有病毒感染的前驱症状，还有头疼、脑膜刺激征、癫痫 发作，可有神经系统的定位体征，经常出现脑脊液及神经影像学改变。
原发性恶性紧张症: 原发性恶性紧张症是由精神障碍的进展所致，其临 床表现类似恶性综合征，有人认为，恶性综合征可被定义为药物引起的 一种医源性恶性紧张症。
恶性高热综合征: 为一种遗传性疾病，当吸入麻醉剂后，其特征是体温 极速升高、潮气末二氧化碳浓度升高、肌张力亢进、高热和代谢性酸中 度。体检时，皮肤往往呈现为发绀区与鲜红色斑形成对比的花斑状。