药品质量风险管理内容介绍

是 采用在 121 摄氏度下灭菌 15 分钟
否
配方可以用微生物保留过滤器进行 过滤吗?
否
是 采用湿热灭菌 F0≥8 分钟
是
使用预灭菌的单独成分,无菌合成和 灌装
采用无菌过滤结合无菌工艺
2、通过提高可检测性来降低风险的级别
例: 针对两个关键控制点及现有的控制手段进行风险分析 例 1：某抗生素生产过程中需要对反应浓度进行控制。 例 2: 某产品对湿度要求较高（环境湿度不合格可能导致产品质量不 合格）生产过程需要使用压缩空气进行喷雾干燥，需要对压缩空气的 湿度进行控制。 我们可以通过风险管理工具（失效模式影响分析 FMEA）来进行定量 分析，首先需要列出风险三要素的不同生的几率。如果为 10，则表示几乎肯定要发生。
可发现性(检测概率)：检测等级是评估所提出的工艺控制检测失效模式的几率，列为 10 表示不能检测。
RPN（定量分级值或风险顺序值）=S×P×D
测量范围 1-10
RPN
定量分级
严重性（S）x 可能性(P)x ≤70
风险管理的结果
风险回顾
事件的回顾
风险评估的工具
不可接受
引自 ICH Q9
风险评估：是指在一个风险管理过程中， 对支持风险决策的资料进行组织的系统 过程。包括危害的确认，以及当暴露那 些危害时的相关风险进行分析与评价。
风险评估（关注三个问题：什么可能导 致错误发生，产生错误的可能性是多少， 错误产生的后果是什么？）是非常重要 的一个部分。
什么是质量风险管理 (QRM)
定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风 险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。
药品GMP（2010年修订） 第四节 质量风险管理
质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或 回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、 审核的系统过程。
应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保 证产品质量。
历程
2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法
2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成并推 荐给各方
2006年1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南
2006年6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南
2006年9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南
2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和 GMP附件
因风险评价是主观的，所以风险等级的得出 也是主观的。
风险控制：将风险降低到可接受的水平 的各种决定和措施。它重点关注：
质量风险是否在可接受水平上？
可采取什么措施来降低或消除质量风险？
在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什 么？
在控制已确认质量风险时是否会导致新 的质量风险？
风险降低 ：指质量风险超过可接受水平时用 于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风 险的严重性或其发生概率所采取的措施；
质量风险管理产生的历史背景及历程
背景
社会对药品安全有效的质量要求不断提高 药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，
费用越来越高，研发创新药物风险增加 药监部门拥有的资源有限 政府和工业界：协调社会期望和有限资源的
矛盾，需要有创新的管理理念 工业界与监管部门需要系统的、基于科学的
的决策方式
质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形 成的文件应与存在风险的级别相适应。
2010年版GMP中关于 “风险”“评估”等词语的使用频次非常高；比如：
第二十九条 所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品 生产造成污染的风险。
第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭 受污染的风险。
风险控制： 针对高风险的因素开展风险控制,如例 2 中风险分值为 224, 其中一个 很大的原因是压缩空气湿度的不可监测性, 企业应该建立改进计划, 寻求对湿度进行监测的方法, 如果选用可以在线监测湿度的系统,并 且如果一旦出现超标，压缩空气输送系统可以自动停止，那么该风险 的分值将会发生变化，因可检测性非常高取分值 2，那么分数将由 4 ×7×8 降低到 4×7×2=56，从而使风险处于可控的状态。
ICH近年颁布的文件，如 Q8药品开发；Q9质 量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技 术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指 导思想发生了重大变化。
第二部分 风险管理流程及风险管理工具应用
质量风险管理流程
启动质量风险管理程序
风险评估
风险确认 风险分析 风险评价
风险控制
风险降低 风险接受
药品质量风险管理内容介绍
吉林省食品药品认证和培训中心 2011年6月25日
本次内容
第一部分：基本概念及背景介绍
什么是风险； 什么是风险管理； 什么是质量风险管理； 药品质量风险管理产生的背景及历程；
第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用
质量风险管理流程； 质量风险管理工具介绍及具体运用；
当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定 有效期。 第一百三十四条 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只 有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工 处理。返工应当有相应记录 第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部 门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜 在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以 及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 第一百九十七条 （四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险； 等等。
为什么要风险管理
风险管理目的是使风险最小化…… 最佳的风险管理是消除风险于未形成之前 预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条
件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度 对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、
程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措 施，防止蔓延和重复发生 不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的 漏洞，及时予以弥补。
表 1：风险因素赋分
评价分值 严重性 S
10
死亡
9
生命垂危
8
永久伤害
7
严重伤害
6
暂时伤害
5
受伤
4
不满意
3
不方便
2
没注意
1
没影响
可能性 P 基本确定 非常高 高 较高 中等 低 微小 非常微小 渺茫 基本不可能
检测概率 D 不可能 渺茫 非常微小 微小 低 中等 较高 高 非常高 实质上确定
严重程度:评估可能的事件结果对于患者造成影响的程度，10 为最严重，1 为没有影响；
过最终处理是无法证明完
全去除的，如果采用最终 灭菌方式,则至少能够保证 无菌保证水平在百万分之 一以上,产品的染菌可能会 大大降低;所以产品开发期 间，应首选最终灭菌。通
过降低染菌的概率来达到 降低风险的目的。
灭菌决策树
产品可否在 121 摄氏度下湿热灭菌 15 分钟
否
产品可否在湿热灭菌 F0≥8 分钟的 情况下实现 SAL≤10-6
风险确认：指发现潜在的质量危害，它关注“什 么可能会出现问题”.
如何确认风险：
1、生产历史数据进行分析，经常出现偏差的项目（如 回顾，趋势分析等）；
2、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定 为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）
3、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指 标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别 出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）
低
可测性(D)
70-99
中
>100
高
例 1：某抗生素生产过程中需要对反应浓度进行控制。
那么在例 1 中，该项目不合格时可能导致药品有关物质超标，生产的
药品将使人体产生永久伤害，取分值 8；反应浓度的控制是通过固体
物料的加入量和加入溶剂的体积进行控制的，只要在投料前计算相应
的量并准确称量加入，发生的概率会很低，取分值 5; 该浓度每批使
2010年8月,世界卫生组织发布了其“质量风险管理指 南(草案)”
ICH（国际人用药品注册技术协调会议 ）
国际药品监管和工业的协调沟通机制
六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会 (EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会 (JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研 究和药厂协会(PHRMA)
的组合。
可能性：危害的可能性/频率。 严重性：危害的后果严重程度。
风险三要素之间关系（R=PxSxD）
P
可能性
严重性
D S
什么是风险管理
风险管理：通过对风险的识别、衡量和控 制，以最小成本使风险造成的损失降到最 低程度的管理方法。
《风险管理与保险》威廉斯 & 汉斯 (1964)
风险管理：通过有效组合各种相关技术 (系统的、有计划的操作过程)，有效控制 风险，妥善处理风险所致损失的后果，以 期以最小成本获得最大安全保障。
第三部分：偏差、变更和纠正预防措施三者之 间关系及示例解读
第一部分 基本概念及背景介绍
药品生命周期中的风险管理
产品（药品）质量
图中可以看出：
产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期 与药品质量相关的属性始终与临床试验所用
样品相一致（药品质量的关键属性与临床研 究中使用的药品是一致的）
药品GMP理念发展进程
第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混 淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险 第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应
质量控制
质量保证
设计质量
被动性控制 建立质量保证体系 主动设计全面质量管理
通过过程风险分析这一工具来 “设计质量”, 从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品 质量与临床试验的样品保持一致。
什么是风险
原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。 ISO31000采用了我国专家提出的定义：不确
定性对目标的影响。 ICH Q9 风险是损害发生的可能性和严重性
风险沟通：交换风险信息。在风险管理 全过程中，事件相关各方进行全面、连 续的风险信息交流，是风险管理的重要 组成部分。
一般讲风险的危害性很难降低，主要从降低风 险发生的可能性和提高风险的可检测性上来降 低风险
风险接受：接受风险的决定，剩余风险达到可 接受的水平。
1、通过降低风险发生的概率来减少风险的级别
灭菌工艺选择，在采用无
菌分装或流通蒸汽灭菌时，
其无菌保证水平非常低 （10-3），那么产品被污 染的风险会很高，并且通
用旋光法进行检测, 检测的方法已经经过了验证, 如果出现不合格,
检出的概率非常高, 取分值 2。因此反应浓度项目的风险分值为 8×5
×2= 80。
例 2: 某产品对湿度要求较高（环境湿度不合格可能导致产品质量 不合格）生产过程需要使用压缩空气进行喷雾干燥，需要对压缩空 气的湿度进行控制。 在例 2 中，压缩空气的湿度不合格时, 生产的药品可能不合格，会 使效果不满意, 取分值 4; 湿度的控制是通过压缩空气系统的冷冻 干燥机实现的, 由于冻干机的除水情况受外界冷媒水温度的影响很 大, 因此发生率高, 取分值 7; 根据目前该公司的控制水平, 对压缩 空气的湿度无法实现在线监测, 仅是通过露点湿度计观察确定压缩 空气的湿度，其检测概率非常微小, 而且这种检测是滞后的, 取分值 8。因此压缩空气湿度项目的风险分值为 4×7×8= 224。 以上可以看出风险综合评估的结果。
风险分析：是对已识别危害的估计，可用 定性或定量方法描述质量危害发生的可能 性和严重性。它关注”产生错误的可能性 是多少？错误产生的后果是什么”.
风险分析可采取定性或定量的方式进行， 通常根据该风险的严重性、发生的概率和 可检测性进行汇总分析。
风险评价：是根据给定的风险标准对所识 别、分析的风险进行比较、判别的过程。