持续存在的肺磨玻璃结节临床研究进展

持续存在的肺磨玻璃结节临床研究进展
苗润丰;陶玉坚
【摘要】Pulmonary ground-glass nodules is a special type of pulmonary nodules,it is more likely to malignant transformation of solid nodules,its appearance and lung adenocarcinoma are closely related. With the progress of imaging technology, the detection rate of pulmonary ground-glass nodules increases year by year,however,there is still no guideline for the diagnosis and treatment of pulmonary ground-glass nodules in our country at present. Scientific management,follow-up and treatment of pulmonary ground-glass nodules can early detect malignant lesions,which is conducive to better improve the prognosis of patients and improve the survival rate of patients with lung cancer. The components of pulmonary ground-glass nodules and their natural history determine the benign and malignant,molecular pathological features and invasiveness. Liquid biopsy or radiomics may replace the current invasive biopsy,and wedge resection may reduce the patient's loss of lung function and reduces patient's pain. The surgical treatment of multiple pulmonary ground-glass nodules still need to be further explored.%肺磨玻璃结节是一种特殊类型的肺结节,较肺实性结节更易恶变,与肺腺癌密切相关.随着影像技术的进步,肺磨玻璃的检出率逐年增加,然而目前我国仍没有针对肺磨玻璃结节的诊治指南.科学管理,随访和治疗肺磨玻璃结节可以早期发现恶性病变,有利于更好地改善患者预后,提高肺癌患者的生存率.肺磨玻璃结节的成分,自然生长史等决定着结节的良恶性、分子病理特征和侵袭性.液
体活检或放射组学有可能代替目前的有创活检,而楔形切除可以减少患者肺功能的
损伤,减轻患者痛苦.多发性肺磨玻璃结节的手术治疗方式仍需进一步探讨.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2018(024)007
【总页数】5页(P1378-1382)
【关键词】肺磨玻璃结节;自然生长史;分子病理特征;楔形切除
【作者】苗润丰;陶玉坚
【作者单位】扬州大学附属医院急诊科, 江苏扬州 225000;扬州大学附属医院呼吸科, 江苏扬州 225000
【正文语种】中文
【中图分类】R563.9
近年来，随着人们体检意识的增强和高分辨薄层计算机断层扫描的应用，肺结节的检出率明显提高，其中一个较为特殊的类型为肺磨玻璃结节，肺磨玻璃结节与肺癌，特别是肺腺癌关系极为密切[1]。

而肺磨玻璃结节的生长遵循从良性病变(非典型腺瘤样增生)到恶性病变(浸润性腺癌)的规律[2]。

大多数肺磨玻璃结节病变是良性的，但有20%～40%病变是恶性的，包括原位癌，微浸润腺癌和浸润性腺癌[3]。

有研究表明,长期吸烟和接触石棉、铀和氡的肺磨玻璃结节患者更易恶变[4]。

因此，早
期发现肺磨玻璃结节，及时进行科学的管理和随访，监控结节的恶变倾向，并及时干预，可以减少患者的焦虑心理，改善肺癌患者预后，提高肺癌患者生存率。

肺磨玻璃结节可能由感染、出血等引起，待感染好转或出血吸收后，自然消失的肺磨玻
璃结节为短暂存在的肺磨玻璃结节，持续存在的肺磨玻璃结节是指结节至少存在持续存在3个月以上，且复查时没有变小或消失。

现对持续存在的肺磨玻璃结节临床的研究进展进行综述。

1 肺磨玻璃结节概述
肺磨玻璃结节是肺内淡薄密度、局灶性增高影，但在磨玻璃影区内仍可见血管、小叶间隔等结节内部原有结构，又称磨玻璃影。

磨玻璃结节根据病灶数量分为单发性的磨玻璃结节和多发性磨玻璃结节；根据影像学特征可分为单纯性肺磨玻璃结节和部分性或混合性肺磨玻璃结节。

单纯性肺磨玻璃结节不含实性成分，部分性或混合性肺磨玻璃结节含有实性成分，这些实性成分可以掩盖部分肺纹理[3]。

有学者根据肺磨玻璃结节中实性成分的多少将肺磨玻璃结节分为6类[5]：纯磨玻璃结节，密度较大的磨玻璃结节，磨玻璃成分为主的部分实性磨玻璃结节，散射固体成分的磨玻璃结节，固体成分为主的部分实性磨玻璃结节，实性结节。

这种分类方法有助于观察肺磨玻璃结节内成分的变化，便于随访和管理。

肺磨玻璃结节属非特异性病变，CT表现为密度稍高的絮状影。

当腺泡或肺泡腔中出现炎症浸润时，局部组织密度升高、气体含量降低，从而促进肺磨玻璃结节的形成。

肺磨玻璃结节可以为局灶性间质纤维化、出血等良性病变，原位腺癌等腺癌浸润前病变或浸润性腺癌等恶性病变[6]，因此区分肺磨玻璃结节的良恶性有助于指导临床和预后。

在高龄患者中发现的肺磨玻璃结节，更倾向于恶性[7]。

McWilliams等[8]研究表明：肺磨玻璃结节在女性患者中更易恶变。

肺磨玻璃结节患者合并肺气肿或肺纤维化应时高度警惕恶变的可能[9]。

肺磨玻璃结节的直径较大、形态不规则、位于肺上叶、生长速度较快时应警惕恶性可能[10]。

2 肺磨玻璃结节的自然生长史
与实性结节相比，肺磨玻璃结节生长速度较为缓慢。

体积倍增时间能够反映出结节的自然生长状况，现阶段，临床还没有明确肺磨玻璃结节的平均倍增时间，但是很
多有关结节随访的研究均表明，具有侵袭性的肺磨玻璃结节的体积倍增时间小于非侵袭性结节[11-12]。

吴芳等[13]将178例肺磨玻璃结节患者纳入研究中，其中98例为单纯性肺磨玻璃结节，76例为单发肺磨玻璃结节，共随访1～136个月，平
均29个月，直径增长2 mm则判定为结节生长，结果两者的2年生长率分别为13%、38%，5年生长率分别为23%、55%。

张可名等[14]在对结节生长的研究
中依据相同标准，观察了120例肺磨玻璃结节患者，并进行了平均4.2年的随访，结果有34例患者结节生长，进一步分析发现，结节生长的危险因素包括直径较大和吸烟史等。

Heidinger等[15]研究表明，肺磨玻璃结节生长缓慢，建议对单发性肺磨玻璃结节和多发性肺磨玻璃结节随访36个月以上。

对125例肺磨玻璃结节患者的研究发现，肺磨玻璃结节生长的危险因素包括肺癌病史、结节大小[16]。

从以上研究可以看出，肺磨玻璃结节生长受到实性成分比例、结节大小、吸烟情况、肺癌病史等影响。

此外，马千里等[17]研究表明，结节CT值也会对肺磨玻璃结节的生长造成直接而深刻的影响。

从上述研究可以对肺磨玻璃结节的自然生长史有一个清晰的认识：肺磨玻璃结节的生长属于惰性生长，但也受多种因素影响。

3 肺磨玻璃结节的分子病理特征
近年来，肿瘤学和病理学的相关指南推荐：对有进展的和有转移的非小细胞肺腺癌患者均行常见的靶向基因检测。

肺癌相关驱动基因在亚洲的部分地区，如中国、日本和韩国等有广泛的研究。

已有学者对驱动基因如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)的突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)重排和肺磨玻璃结节的相关性做了深入研究。

Rizzo等[18]回顾了285例肺磨玻璃结节患者，其中21.43%的患者发生了EGFR突变；11.48%的患者发生了ALK重排；26.67%的患者发生了KRAS突变。

该研究认为EGFR基因突变与空气支气管
征和胸膜凹陷征有关，在女性和无吸烟嗜好患者中多见；ALK重排与年龄和胸腔
积液有关；KRAS突变在吸烟患者中多见。

Yano等[19]也报道肺磨玻璃结节的EGFR基因突变在女性患者中多见。

但Sugano等[20]研究表明，肺磨玻璃结节与EGFR突变无明显关系，EGFR突变多见于男性患者。

Kobayashi等[21]研究表明EGFR突变与肺磨玻璃结节的生长速度呈正相关。

这些研究结果的差异可能由于不同种族、分组方法、测量方法与样本大小和纳入标准不同。

对于肺磨玻璃结节患者中ALK重排和KRAS突变的研究没有对EGFR突变深入分析。

Wang等[22]研究表明KRAS突变的病变更常见于肺磨玻璃影所占比例较低的患者。

Park等[23]报道在36例伴ALK重排的非小细胞肺癌中，肿瘤的生长主要表现为固体成分的增长，而非磨玻璃成分可能提示肿瘤的固体成分较磨玻璃成分更具有侵袭性。

有学者在对肺磨玻璃结节的研究中提到p53失活，但不够深入[24]。

在肺磨玻璃结节、实性结节中，棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶和EGFR/KRAS突变具有相当的频率，该论点需要相关医学学者进一步加大样本量进行深入研究证实。

此外，结节生长速度和驱动基因改变也具有极为密切的关系，可能成为今后研究的热点。

4 肺磨玻璃结节的管理和随访
肺磨玻璃结节属于一种特殊的肺结节，生长代谢、基因突变等与其他肺结节不同。

肺磨玻璃结节有恶变的可能，当结节增长较快时，具有高度提示作用。

合理地对肺磨玻璃结节进行管理和随访，能够为早期发现肺癌提供有效依据，从而改善患者预后。

我国目前对肺磨玻璃结节的随访和管理尚未达成共识，Fleischner学会在2017年更新了指南[25]，对肺磨玻璃结节的处理流程和随访建议见表1，该指南不适用于有免疫抑制患者和已有原发肿瘤的患者，且需要考虑相关危险因素。

由于种族，医疗水平，生活饮食习惯可能与我国不同，该指南仅用于参考。

具体随访和管理流程建议由多学科医师协作，提供个体化治疗，当多个医师高度怀疑为恶性结节时，建议尽早手术治疗。

表1 肺磨玻璃结节的管理指南[25]结节类型结节直径<6mm≥6mm补充说明纯磨玻璃结节无需随访在6～12个月内复查CT以确定结节为持续存在的肺磨玻璃结节，以后每2～5年复查CT对于<6mm的疑似恶性结节，可在2年和4年复查CT，如果有固体成分出现或结节生长可考虑手术(3A⁃4A推荐)部分实性结节无需随访在3～6个月内复查CT以确定结节为持续存在的肺磨玻璃结节，如果结节无明显改变且固体成分保持<6mm，以后每年复查一次CT，直到第5年实际上，部分实性结节直到≥6mm时才能定义，因此结节<6mm通常不需要随访。

固体成分≥6mm的持久存在的部分实性结节应被高度可疑恶性(4A⁃4C推荐)多发性磨玻璃结节在3～6个月内复查CT，如无明显变化，2～4年内再次复查CT在3～6个月内复查CT，随后的管理主要是对高度怀疑恶性的结节通常认为直径<6mm的多发肺部单纯性磨玻璃结节为良性结节，但仍建议在2和4年时对高风险患者复查CT(5A推荐)
5 肺磨玻璃结节的外科治疗
目前对于肺磨玻璃结节患者手术时机的选择没有统一的结论，主要依据医师的临床经验。

Suzuki等[26]研究表明，外周的肺结节含有较多磨玻璃成分，且随访过程中磨玻璃成分不消失的结节有恶变的倾向，建议行胸腔镜下微创切除。

Sawada等[27]研究表明，肺磨玻璃结节直径增长与侵袭性有相关性。

当多学科会诊认为肺磨玻璃结节为恶性的可能性大时，即应该考虑积极手术治疗。

对于肺磨玻璃结节直径<15 mm，形态不规则的结节，术中很难直接找到，建议术前对结节进行标记。

常用的标记的办法是在CT引导下在肺结节周围注射0.2 mL亚甲蓝，并且对结节水平的胸膜下的区域进行染色。

其他的标记办法还有注射碘油，术中超声检查，注射放射性同位素等[27]。

一项前瞻性随机试验表明[28]，CT引导下经皮置入弹簧圈标记联合胸腔镜的方式切除结节效果优于通过手指触诊结节后再行切除术。

当肺磨玻璃结节的靠近肺门时，病灶切除的难度增加，建议行肺叶切除[29]。

一些学者
研究表示[30-31]：肺亚叶切除与肺叶切除的长期生存率和复发率均相当。

既往肺
亚叶切除主要用于有高危手术风险的患者。

日本的研究表明肺亚叶切除并非只适用于高危患者[32]。

而肺亚叶切除还具有肺功能损失小，恢复快等优点。

2017年日
本临床肿瘤学年会建议[33]：当肺磨玻璃结节超过3 cm应行肺叶切除术，肺磨玻璃结节为2～3 cm时应行肺段切除，肺磨玻璃结节<2 cm行楔形切除。

肺磨玻璃结节的最佳手术方式目前还有争论，日本和美国的相关前瞻性研究仍在进行中[34]。

有学者提出打鼹鼠策略(Whack-a-mole strategy)治疗多发性肺磨玻璃结节，即以随访为主，如果随访中某个结节出现变化，有恶性倾向，仅处理该结节，其他结节继续随访，见图1[35]。

对于怀疑有淋巴结转移的肺磨玻璃结节，须行肺叶切除和淋巴结清扫术。

6 结语
肺磨玻璃结节呈惰性生长，有发展成浸润性腺癌的可能，对于有高危因素的患者更应提高警惕。

EGFR、KRAS基因突变及ALK重排与肺磨玻璃结节密切相关。

对肺磨玻璃结节的管理和随访建议由多学科协作，科学制定管理流程，高度怀疑恶性病变的结节应行手术治疗。

液体活检或可提供一个非侵入性的手段对肺磨玻璃结节进行评估[36-37]。

Radiomics(放射组学)通过提取大量高维的定量影像特征，并进
行整合，重组和量化，构建数据库及共享数据，可能对肺磨玻璃结节的临床特征和预后有更好的判断[36,38]。

目前对肺癌的治疗效果评价和治疗方案的选择有了一
定的研究基础，相信随着数据库样本的不断充实，计算机仿真技术不断提高，会建立出适合肺磨玻璃结节的数学模型，对肺磨玻璃结节的定性诊断和治疗方案的选择提供帮助。

图1 多发性肺磨玻璃结节的诊治方案[35]
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