药物杂质检查(3)
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• 按杂质存在的广泛度分: 一般杂质、特殊杂质
按杂质的结构分: 无机杂质、有机杂质
按性质分: 信号杂质、有害杂质
当前7页，共97页，星期一。
4. 杂质的限量
含义： 在不影响药物的疗效和不产生毒性的情况下，
药物中可允许的杂质量。 即药物中允许杂质存在的最大量，常用百分之
几或百万分之几（ppm）来表示。
杂质限量的确定： 综合考虑杂质的性质、生产所能达到的实际水平
和各国药典的标准。
当前8页，共97页，星期一。
杂质的限量检查：
不要求测定杂质的含量，只需检查杂质是否 超过限量。 杂质限量检查方法： 比较法
取一定量被检杂质的标准溶液与一定量供 试品在相同条件下处理后，比较反应结果。
特点：注意“平行操作”， 不需知道杂质的准确含量
当前17页，共97页，星期一。
4. 观察背景及方法
黑色，从比色管上方向下观察。 5. 其他
避光操作：观察前，于暗处放置5min
避免Ag+析出单质Ag
（氯化银见光易分解）
当前18页，共97页，星期一。
（四）供试品的特殊处理
1．供试液混浊
用滤纸滤过； 滤纸中的氯化物先用含硝酸的水洗净
当前19页，共97页，星期一。
供试液有颜色等:
处理方法同氯化物
当前25页，共97页，星期一。
三. 铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法（Chp 、USP）
1. 原理 药物： F 2 e o F F 3 3 e e 6S H C C F N lS eC 6 3 N
对照：
F 3 c e V 6S H C C F N l S e 6 C 3 N 2. 方法
当前1页，共97页，星期一。
药物的纯度
• 指药物纯净程度，反映药物质量的优劣
• 影响药物纯度的主要因素
杂质
• 控制药物纯度的主要方法
杂质检查
• 药物纯度的综合评价：
药物性状、理化常数
杂质检查、含量测定
当前2页，共97页，星期一。
杂质
1. Impurities，这样一类物质：
➢ 有毒副作用 ➢ 无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效 ➢ 无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但 无治疗作用
2．供试液有颜色
改变对照溶液的制法： 供试液1份，加入AgNO3 试液，摇匀，放置，
反复过滤至滤液澄清；
再加入规定量标准NaCl液与水适量。
排除颜色干扰： 如高锰酸钾中的氯化物检查：
先加乙醇适量，使高锰酸钾还原褪色后， 再检查。
当前20页，共97页，星期一。
3．供试液含碘化物或本身为碘化物
氧化还原反应排除法（H2O2 / H+) 沉淀滤过法：
当前26页，共97页，星期一。
当前11页，共97页，星期一。
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
当前12页，共97页，星期一。
药用规格
➢ 符合纯度要求的药品
➢ 只有两个等级： 合格、不合格
➢ 严格控制对生物体产生毒副作用或 生理作用的杂质
当前13页，共97页，星期一。
试剂规格
➢ 符合纯度要求的化学试剂 ➢ 多等级
AgI不溶于氨水，AgCl和AgBr溶于氨水
4．不溶于水的有机药物
加水振摇，使氯化物溶解，滤出药物等
不溶物后检查。 加热溶解供试品，放冷，析出沉淀，
滤过后检查。
当前21页，共97页，星期一。
5．供试品含有机氯杂质
氯代脂烃或氯在环的侧链上： 碱性溶液中加热水解成Cl-，再检查。
氯连接于苯环上：
➢ 控制对试剂的使用目的有影响的杂质
➢ 未考虑那些可能对生物体产生毒副作用 或生理作用的杂质
➢ 试剂规格的化学试剂不允许代替药用规格
的药品使用
当前14页，共97页，星期一。
当前15页，共97页，星期一。
一. 氯化物检查法
（一）原理
药物： C lAg3N H O N 3 OAgCl 对照： Nac,V C A l g3 NH O N 3 O AgC
经有机破环，变成无机氯化物，再检查。
当前22页，共97页，星期一。
二. 硫酸盐检查法
（一）原理
药物： S2 4 O Ba2 C H C l B l a4SO
对照： K 2S4O cVBa 2 C H C lB l a4SO
（二）方法
当前23页，共97页，星期一。
（三）方法讨论
1. 反应试剂： BaCl2试液 2. 标准溶液： 标准K2SO4溶液
当前3页，共97页，星期一。
2. 杂质的来源
生产过程中引入：
合成药的生产过程中
未反应完全的原料、反应中间体、副产物 药物制剂的生产过程中
水解、氧化等引入杂质
引入溶剂、酸碱性试剂、催化剂等 从使用的金属工具中引入金属杂质 生产条件不当，引入低效、无效的药物异构体
或晶型
当前4页，共97页，星期一。
贮藏过程中引入：
药品保管不善或贮藏时间过长， 会受外界条件的影响或微生物的作用
水解、氧化、霉变、异构化、晶型改变
杂质
当前5页，共97页，星期一。
易发生水解反应的结构：
酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等
易发生氧化反应的结构：
醛、酚羟基、醚、巯基、亚硝基、双键等
当前6页，共97页，星期一。
3. 杂质的种类
（二）方法
当前16页，共97页，星期一。
（三）方法讨论
1. 反应试剂： AgNO3试液 2. 标准溶液： 标准NaCl溶液
每1ml相当于10μg的Cl适宜比浊浓度：50-80μg Cl-/50ml 3. 反应介质： 硝酸酸性溶液 硝酸可溶解Ag2CO3、Ag3PO4和Ag2O沉淀，
消除其干扰；
加速AgCl沉淀的生成
当前9页，共97页，星期一。
灵敏度控制法
在供试品溶液中加入试剂，一定条件下反 应后，观察有无正反应出现。
以不出现正反应为合格。 特点：不需对照品（标准溶液）
当前10页，共97页，星期一。
限量计算
杂质限量 = (杂质最大允许量 / 供试品量)×100% 比较法: 杂质限量 = [(标准溶液的浓度×标准溶液的体积)/供试 品量]×100%
每1ml相当于100μg的SO42适宜比浊浓度：100-500μg SO42- / 50ml 3. 反应介质： 盐酸酸性溶液 盐酸溶解BaCO3, Ba3(PO4)2沉淀，消除
干扰。ห้องสมุดไป่ตู้
4. 观察背景及方法：
同氯化物
当前24页，共97页，星期一。
（四）供试品的特殊处理
供试液混浊
过滤
滤纸需用含盐酸的水洗净滤纸中的硫酸盐
按杂质的结构分: 无机杂质、有机杂质
按性质分: 信号杂质、有害杂质
当前7页，共97页，星期一。
4. 杂质的限量
含义： 在不影响药物的疗效和不产生毒性的情况下，
药物中可允许的杂质量。 即药物中允许杂质存在的最大量，常用百分之
几或百万分之几（ppm）来表示。
杂质限量的确定： 综合考虑杂质的性质、生产所能达到的实际水平
和各国药典的标准。
当前8页，共97页，星期一。
杂质的限量检查：
不要求测定杂质的含量，只需检查杂质是否 超过限量。 杂质限量检查方法： 比较法
取一定量被检杂质的标准溶液与一定量供 试品在相同条件下处理后，比较反应结果。
特点：注意“平行操作”， 不需知道杂质的准确含量
当前17页，共97页，星期一。
4. 观察背景及方法
黑色，从比色管上方向下观察。 5. 其他
避光操作：观察前，于暗处放置5min
避免Ag+析出单质Ag
（氯化银见光易分解）
当前18页，共97页，星期一。
（四）供试品的特殊处理
1．供试液混浊
用滤纸滤过； 滤纸中的氯化物先用含硝酸的水洗净
当前19页，共97页，星期一。
供试液有颜色等:
处理方法同氯化物
当前25页，共97页，星期一。
三. 铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法（Chp 、USP）
1. 原理 药物： F 2 e o F F 3 3 e e 6S H C C F N lS eC 6 3 N
对照：
F 3 c e V 6S H C C F N l S e 6 C 3 N 2. 方法
当前1页，共97页，星期一。
药物的纯度
• 指药物纯净程度，反映药物质量的优劣
• 影响药物纯度的主要因素
杂质
• 控制药物纯度的主要方法
杂质检查
• 药物纯度的综合评价：
药物性状、理化常数
杂质检查、含量测定
当前2页，共97页，星期一。
杂质
1. Impurities，这样一类物质：
➢ 有毒副作用 ➢ 无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效 ➢ 无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但 无治疗作用
2．供试液有颜色
改变对照溶液的制法： 供试液1份，加入AgNO3 试液，摇匀，放置，
反复过滤至滤液澄清；
再加入规定量标准NaCl液与水适量。
排除颜色干扰： 如高锰酸钾中的氯化物检查：
先加乙醇适量，使高锰酸钾还原褪色后， 再检查。
当前20页，共97页，星期一。
3．供试液含碘化物或本身为碘化物
氧化还原反应排除法（H2O2 / H+) 沉淀滤过法：
当前26页，共97页，星期一。
当前11页，共97页，星期一。
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
当前12页，共97页，星期一。
药用规格
➢ 符合纯度要求的药品
➢ 只有两个等级： 合格、不合格
➢ 严格控制对生物体产生毒副作用或 生理作用的杂质
当前13页，共97页，星期一。
试剂规格
➢ 符合纯度要求的化学试剂 ➢ 多等级
AgI不溶于氨水，AgCl和AgBr溶于氨水
4．不溶于水的有机药物
加水振摇，使氯化物溶解，滤出药物等
不溶物后检查。 加热溶解供试品，放冷，析出沉淀，
滤过后检查。
当前21页，共97页，星期一。
5．供试品含有机氯杂质
氯代脂烃或氯在环的侧链上： 碱性溶液中加热水解成Cl-，再检查。
氯连接于苯环上：
➢ 控制对试剂的使用目的有影响的杂质
➢ 未考虑那些可能对生物体产生毒副作用 或生理作用的杂质
➢ 试剂规格的化学试剂不允许代替药用规格
的药品使用
当前14页，共97页，星期一。
当前15页，共97页，星期一。
一. 氯化物检查法
（一）原理
药物： C lAg3N H O N 3 OAgCl 对照： Nac,V C A l g3 NH O N 3 O AgC
经有机破环，变成无机氯化物，再检查。
当前22页，共97页，星期一。
二. 硫酸盐检查法
（一）原理
药物： S2 4 O Ba2 C H C l B l a4SO
对照： K 2S4O cVBa 2 C H C lB l a4SO
（二）方法
当前23页，共97页，星期一。
（三）方法讨论
1. 反应试剂： BaCl2试液 2. 标准溶液： 标准K2SO4溶液
当前3页，共97页，星期一。
2. 杂质的来源
生产过程中引入：
合成药的生产过程中
未反应完全的原料、反应中间体、副产物 药物制剂的生产过程中
水解、氧化等引入杂质
引入溶剂、酸碱性试剂、催化剂等 从使用的金属工具中引入金属杂质 生产条件不当，引入低效、无效的药物异构体
或晶型
当前4页，共97页，星期一。
贮藏过程中引入：
药品保管不善或贮藏时间过长， 会受外界条件的影响或微生物的作用
水解、氧化、霉变、异构化、晶型改变
杂质
当前5页，共97页，星期一。
易发生水解反应的结构：
酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等
易发生氧化反应的结构：
醛、酚羟基、醚、巯基、亚硝基、双键等
当前6页，共97页，星期一。
3. 杂质的种类
（二）方法
当前16页，共97页，星期一。
（三）方法讨论
1. 反应试剂： AgNO3试液 2. 标准溶液： 标准NaCl溶液
每1ml相当于10μg的Cl适宜比浊浓度：50-80μg Cl-/50ml 3. 反应介质： 硝酸酸性溶液 硝酸可溶解Ag2CO3、Ag3PO4和Ag2O沉淀，
消除其干扰；
加速AgCl沉淀的生成
当前9页，共97页，星期一。
灵敏度控制法
在供试品溶液中加入试剂，一定条件下反 应后，观察有无正反应出现。
以不出现正反应为合格。 特点：不需对照品（标准溶液）
当前10页，共97页，星期一。
限量计算
杂质限量 = (杂质最大允许量 / 供试品量)×100% 比较法: 杂质限量 = [(标准溶液的浓度×标准溶液的体积)/供试 品量]×100%
每1ml相当于100μg的SO42适宜比浊浓度：100-500μg SO42- / 50ml 3. 反应介质： 盐酸酸性溶液 盐酸溶解BaCO3, Ba3(PO4)2沉淀，消除
干扰。ห้องสมุดไป่ตู้
4. 观察背景及方法：
同氯化物
当前24页，共97页，星期一。
（四）供试品的特殊处理
供试液混浊
过滤
滤纸需用含盐酸的水洗净滤纸中的硫酸盐