Xa 因子抑制剂对急性冠脉综合征疗效及安全性的 Meta 分析

Xa 因子抑制剂对急性冠脉综合征疗效及安全性的 Meta 分析蒋小波;杨帆;陈刚;韩乾国
【摘要】Objective:To evaluate the efficacy and the safety of factor Xa inhibitor in patients with acute cort-nary syndrome(ACS).Method:Cochrane Central Register of Controlled Trials,Medline,Embase,CNKI,Wanfang and VIP Data were searched for the RCTs of factor Xa inhibitor in patients with ACS from the date of 1 997 to 201 5. The included studies were evaluated and extracted by two researchers independently.The statistical analyses were performed by Review5.1.Results:A total of 6 articles,taking random and double-blind way,having placebo control group and complete statistic,were identified.The non-selected analysis found then were low bias risk.Meta analy-sis showed that the Xa inhibitor from low-dose to high-dose can't decrease the all-cause mortally risk in ACS patients
[RR=0.92,95%CI(0.80,1.07)],[RR=0.95,95%CI(0.48,1.87)],[RR=0.97,95%CI(0.3 8,2.52)].Meta analysis showed that low-dose Xa inhibitor decrease the risk of myocardial infarction (MI)with ACS[RR=0.87, 95%CI(0.77,0.98)]and Xa inhibitor can't significantly decrease the risk of ischemic stroke in ACS patients[RR=0.98,95%CI (0.74,1.31)].Xa inhibitor from low-dose to high-dose increase the risk of major bleeding in ACS pa-tients [RR=2.31,95%
CI(1.66,3.21 )],[RR = 6.69,95% CI (2.73,1 6.43 )],[RR = 6.23,95% CI (2.75, 14.14)].Conclusion:Low-dose Xa inhibitor could prevent incidence of MI in ACS pared to the tradi-tional antiplatelet therapy,the combined therapy of Xa inhibitor and anti-platelet agent can not have an
advantage in decreasing the risk of all-cause mortally,ischemic stroke and major bleeding.%目的：：评价 Xa 因子(FXa)抑制剂对急性冠脉综合征(ACS)的疗效及安全性。

方法：计算机检索 Co-chrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、EMbase、万方数据、中国知网数据库、中国生物医学文献数据库及维普数据库从建库至今有关 FXa 抑制剂对 ACS 患者疗效及安全性的临床随机对照试验(RCT)。

由3名研究者进行文献提取和质量评价,对符合纳入标准的研究采用 Review 5.1软件进行偏倚定性和 Meta 分析。

结果：共纳入6篇 RCT,均采用随机、双盲、安慰剂对照组,且数据完整,非选择性结果报道为低偏倚风险。

Meta 分析结果显示,低、中、高剂量 FXa 抑制剂均不能降低 ACS 患者全因死亡风险[RR=0.92,95%CI(0.80,1.07)；RR=0.95,95%CI(0.48,1.87)；
RR=0.97,95%CI(0.38,2.52)]；仅低剂量 FXa 抑制剂可以降低 ACS 患者再发心肌梗死风险[RR=0.87,95%CI(0.77,0.98)]；FXa 抑制剂不能明显降低 ACS 患者缺血性卒中风险[RR=0.98,95%CI (0.74,1.31)]；低、中、高剂量 FXa 抑制剂均可增加ACS 患者主要出血事件风险[RR=2.31,95%CI(1.66,3.21)；
RR=6.69,95%CI(2.73,16.43)；RR=6.23,95%CI(2.75,14.14)]。

结论：低剂量 FXa 抑制剂治疗 ACS 患者可以降低再发心肌梗死风险；FXa 联合抗血小板药物治疗ACS 对降低患者全因死亡、缺血性卒中和主要出血事件风险与既往抗血小板治疗比较并无明显优势。

【期刊名称】《微循环学杂志》
【年(卷),期】2015(000)004
【总页数】7页(P50-56)
【关键词】Xa 因子抑制剂;急性冠脉综合征;疗效;安全性
【作者】蒋小波;杨帆;陈刚;韩乾国
【作者单位】四川省成都市第五人民医院心内科，成都 611130;四川省成都市第
五人民医院心内科，成都 611130;四川省成都市第五人民医院心内科，成都611130;四川省成都市第五人民医院心内科，成都 611130
【正文语种】中文
【中图分类】R541.4
急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础，并因此导致冠状动脉不同程度狭窄或闭塞，引起心肌缺血甚至梗死的临床综合征，包括不稳定型心绞痛（Unstable Angina，UA）、非ST段抬高型心肌梗死（Non－ST－segment Elevation
MyocardialⅠnfarction，NTEMⅠ）和ST段抬高型心肌梗死（ST－segment Elevation Myocardial Ⅰnfarction，STEMⅠ）。

冠状动脉粥样斑块破裂后，组
织因子暴露并与FⅤⅠⅠa形成复合物，激活Xa因子（FXa），经外源性凝血通路，瀑布式活化凝血酶，以及不断激活血小板，导致血栓性疾病如ACS等的发生。

临床针对ACS常采用抗血小板、抗凝药物治疗，有报道表明抗血小板药物（阿司
匹林及氯吡格雷）虽可使ACS突发性心血管临床事件显著降低，但仍有相当部分
患者再发缺血事件［1］，特别是合并糖尿病及外周血管病等高风险人群的再发几率更高［1］；阿司匹林联合抗凝药物（华法林）也可以降低ACS的发生率，但
又发现出血风险显著增加［2］。

因此，寻找更加有效、负作用少的ACS治疗药
物愈显迫切。

新型口服抗凝药物FXa抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班、达瑞沙班、
依度沙班）在此背景下面市并用于临床。

与华法林等相比，该类药物不易受食物及
其它药物等的干扰，勿需长期监测用药，且对预防心房颤动、卒中风险的安全性及有效性已获证实，也受到相关指南［3，4］推荐，但其治疗ACS的疗效及安全性（全因死亡、心肌梗死、卒中、显著出血等）临床观察结果仍存在差异。

本文通过Meta分析对此进行系统评价，以期更好地指导临床应用。

1 资料与方法
1.1 检索策略
以“FXa抑制剂”、“阿哌沙班”、“利伐沙班”、“达瑞沙班”、“依度沙班”、“急性冠脉综合征”为中文关键词检索万方数据、中国知网数据库、维普数据库及中国生物医学文献数据库，以“factor Xa inhibitor”、“Apixaban”、“Rivaroxaban”、“Darexaban”、“Edoxaban”、“acute coronary syndrome”为英文关键词，在Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase检索相关文献。

时间跨度从建库至今。

检索步骤：（1）检索相关的系统评价／Meta分析；（2）进一步检索相关原始文献，并对所获取文献进行分析，进一步确定检索关键词；（3）运用所有相关关键词进行检索，对初步符合标准的文献，再行全文阅读；（4）通过对所获得文献的参考文献进一步检索。

1.2 文献纳入和排除
1.2.1 纳入所有关于FXa抑制剂治疗ACS的随机对照试验（RCT）。

1.2.2 病例：（1）纳入病例：①近期（7天）发作的ACS患者，包括 UA、NTEMⅠ、STEMⅠ；②年龄大于18岁；③包括1种或1种以上缺血事件的危险
因素：年龄大于65岁、糖尿病、既往有心肌梗死、外周血管病、心力衰竭（左室射血分数＜40%）、肾功能损害。

（2）排除病例：严重肾功能不全（肌酐清除率＜20ml／min）、活动性出血、心源性休克。

1.2.3 干预措施：干预组采用FXa抑制剂＋阿司匹林或FXa抑制剂＋阿司匹林＋氯
吡格雷治疗；对照组采用阿司匹林或阿司匹林＋氯吡格雷治疗。

1.2.4 结局指标：有效终点主要包括全因死亡、心肌梗死及卒中。

安全终点（抗栓治疗主要负作用）的主要出血事件包括颅内、椎管、心包或腹膜后等出血。

采用国际血栓与止血委员会（ⅠSTH）或心肌梗死溶栓治疗临床试验（TⅠMⅠ）评分指
南确定。

1.2.5 排除：重复文献、文献综述、非RCT、无法通
过原文获得主要研究数据的文献。

1.3 文献提取及质量评价
文献提取由3名研究人员独立进行，通过阅读全文，对符合纳入标准的研究进行
独立提取。

主要内容为：发表时间、研究机构、实验设计、研究对象、具体干预措施和结局指标等的分析。

文献质量评价：对纳入研究进行偏倚风险评估，主要包括：（1）是否采用随机分组方法；（2）是否采用分配隐藏；（3）是否实施盲法；（4）结果数据是否完整；（5）是否为选择性结果报道；（6）是否有其它潜在偏倚风险。

1.4 统计学处理
采用Review5.1软件对纳入研究资料进行综合分析。

计数资料采用相对危险度（RR）作为分析统计量。

首先通过χ2对纳入研究进行异质性检验，检验水准α＝0.10。

当P＞0.1及Ⅰ2＜50%时，说明同类研究具有同质性，选择固定效应模型；当P＜0.1及Ⅰ2≥50%时，通过判断各研究间异质性来源，确定在临床上不存在异质性时，选择随机效应模型进行分析，若有临床异质性，进一步采用亚组分析及敏感性分析以减少异质性影响。

若无法判断异质性来源，则采用描述性分析。

合并效应采用Z检验，检验水准α＝0.05。

2 结果
2.1 文献检索结果
共检出131篇相关文献。

通过阅读文献摘要，剔除重复研究43篇；进一步通读全文，剔除综述或实验研究49篇；剔除不符合前述纳入标准研究33篇；最终纳入
6个RCT。

各纳入研究的一般情况见表1。

表1 纳入研究的一般情况?
图1 纳入研究风险偏倚百分比
图2 6个纳入研究各别风险偏倚图
图3 不同剂量FXa抑制剂治疗ACS的全因死亡风险
2.2 纳入研究质量的偏倚分析
6篇RCT结果数据均完整，且对所期望的结局指标均有报道，不存在选择性结果
报道。

6篇RCT对随机分组和其它潜在偏倚均未详细描述，视为不确定。

见图1、图2。

2.3 Meta分析结果
2.3.1 不同剂量FXa抑制剂治疗ACS的全因死亡风险：根据6篇RCT治疗ACS
的FXa抑制剂用量，分为低剂量组（FXa抑制剂＜20mg／天）、中剂量组
（20mg≤FXa抑制剂＜40mg／天）、高剂量组（FXa抑制剂≥40mg／天）。

文献显示三种剂量FXa抑制剂均不能明显降低ACS患者的全因死亡风险，统计分析结果分别为［RR＝0.92，95%CⅠ（0.80，1.07）］、［RR＝0.95，95%CⅠ（0.48，1.87）］、［RR＝0.97，95%CⅠ（0.38，2.52）］。

见图3。

2.3.2 不同剂量FXa抑制剂治疗ACS患者的再发心肌梗死风险：6篇RCT的治疗
分组同2.3.1。

疗效显示低剂量组可以降低ACS患者再发心肌梗死风险［RR＝
0.87，95%CⅠ（0.77，0.98）］，而中剂量和高剂量组不能明显降低ACS患者
再发心肌梗死风险［RR＝0.81，95%CⅠ（0.53，1.24）］、［RR＝0.73，
95%CⅠ（0.39，1.39）］。

见图4。

图4 不同剂量FXa抑制剂对ACS患者再发心肌梗死风险的影响
2.3.3 FXa抑制剂治疗ACS患者的再发缺血性卒中风险：6篇RCT中ACS患者经FXa抑制剂治疗后，结果显示FXa抑制剂不能明显降低ACS患者再发缺血性卒中的风险［RR＝0.98，95%CⅠ（0.74，1.31）］。

见图5。

2.3.4 FXa抑制剂治疗ACS患者的主要出血事件风险：6篇RCT的治疗分组同
2.3.1。

疗效显示三种剂量FXa抑制剂均可增加ACS患者发生出血事件的风险。

统计分析结果分别为［RR＝2.31，95%CⅠ（1.66，3.21）］、［RR＝6.69，
95%CⅠ（2.73，16.43）］、［RR＝6.23，95%CⅠ（2.75，14.14）］。

见图6。

图5 FXa抑制剂对ACS患者再发缺血性卒中风险的影响
图6 不同剂量FXa抑制剂对ACS患者主要出血事件的影响
3 讨论
3.1 纳入研究总体质量
本文纳入的6个研究均为随机、双盲、多中心RCT，所有研究的干预组与对照组
间年龄、危险因素及药物治疗情况等基线资料比较均无统计学差异（P＞0.05），并详细描述了随访时间、失访病例、失访率及失访原因［5－10］。

但所纳入研究均没有详细叙述随机序列的产生，因此随机化程度可能对结局的影响存在偏倚。

其次，本文未对不同肾功能进行分析，可能对出血风险评估存在一定影响。

3.2 研究结果分析
本Meta分析结果表明，与对照组比较，加用低剂量FXa抑制剂可以降低ACS患者再发心肌缺血事件风险，但同时增加患者出血风险。

而且FXa抑制剂并不能降
低ACS患者的卒中风险及全因死亡风险。

因此，在ACS的二级预防中，加用低剂量FXa抑制剂只可能对降低再发心肌缺血事件风险获益。

但其在降低患者卒中风险、死亡风险和出血风险方面与既往抗血小板（阿司匹林＋氯吡格雷或阿司匹林）治疗比较，其临床效果及安全性并无明显优势。

3.3 本文的局限性
尽管本文严格按照公认有效地检索策略检索到一定数量的相关文献，但由于语种及数据库更新速度的局限性，少量近期发表的非英语和汉语文献以及尚待发表的研究未获纳入，因而对研究结果可能产生影响。

因此，对于ACS及合并房颤患者应用FXa抑制剂的疗效和安全性尚需进一步研究证实。