Yangwy-2型糖尿病药物治疗进展

降糖
降低高糖毒性
降低IR
降低高糖毒性
减缓并发症
降糖药物
胰岛素增敏剂 胰岛素促分泌（保护心脏）
口服抗糖尿病药（OAD） 类型
口服抗糖尿病 药(OAD)
降糖药 (OHA)
.SU胰岛素促分泌剂 .非SU胰岛素促分泌剂
抗高血糖药 (AHA)
.双胍类 .噻唑脘二酮类
α糖苷酶抑制剂
与代谢相关的分泌
高葡萄糖
小的缺血事件
格列苯脲 阻断
预适应: 没有保护作用
大的缺血事件
提示 KATP 通道参与
高亲和性地抑制 (on SUR) IC50
格列齐特 甲苯磺丁脲 氯茴苯酸 格列苯脲 格列美脲 瑞易宁（格列吡 嗪控释片）
SUR1
50 nM 10 µM 260 nM
3 nM 3 nM 98nM
SUR2A
无效 无效 480 nM 27 nM 3 nM 无效
双胍类降糖药
双胍类降糖药物的作用机制： 二甲双胍改善胰岛素抵抗和低血糖主要通过四 个机制：
减少肝脏葡萄糖输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄 糖的氧化 增加小肠葡萄糖转换 越来越多的研究还证实，二甲双胍能减少肝糖分解 和糖酵解，减少肝脏胰岛素抵抗
二甲双胍剂量与降糖水平的关系
单独使用
能拉平餐后血糖高峰继而降低空腹血糖水平 适用于以餐后血糖增高为主，空腹血糖轻到中等程度 增高的患者
阿卡波糖
抑制小肠-糖苷酶 活性
延缓葡萄糖吸收
降低餐后高血糖
不兴奋In分泌
-葡萄糖苷酶抑制剂
剂量与服用方法
以阿卡波糖为例，每片含有效成分50mg或 100mg 为了减少不良反应，剂量宜从小剂量开始逐渐 增加 起始剂量为50mg tid，一至二周后逐渐调整至 100mg tid，最大剂量不要超过200mg tid
BMI(kg/m2)
空 腹： 4.4–6.1 ≤7.0 >7.0 非空腹： 4.4–8.0 ≤10.0 >10.0
<6.5 6.5–7.5 >7.5
<130/80
男性： <25 女性： <24
>130/80– <140/90
<27 <26
≥140/90
≥27 ≥26
TC(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(calculated)
>80cm(女性)
其他地区*
正常：BMI18.5-25kg/m2 超重：BMI25－30kg/m2 肥胖：BMI>30或 腰围>102cm(男性)
>88cm(女性)
*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998
Effect
Insulin secretion 1. Reduce energy consumption
2. Increase arrhythmias
3. Ischemic preconditioning
Vasodilatation
心脏缺血预适应
小的缺血事件 提供保护以备不测
大的缺血事件
心脏缺血预适应
通道亚单位
Kir6.2
Physiologic Role of KATP Channels
Cells
Basal state of KATP channel
Pancreatic Open
Cardiac muscle
Closed
Stimulus
Glucose closes Ischemia and hypoxia open
<4.5 >1.1 <1.5 <3.0
≥4.5 ≥6.0 1.1–0.9 <0.9
<2.2 ≥2.2 2.5–4.0 >4.0
运动
失败
(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)＋(双胍类/α－糖苷酶抑制剂/加用格列酮类)
体重 控制
失败 加用或改用胰岛素
对于有代谢综合征的患者 应该尽早使用格列酮类
*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗
2型糖尿病控制目标
理想 尚可 差
血糖(mmol/L) HbA1c(%) 血压(mmHg)
代谢
胰岛素释放
KATP 通道关闭
- [ATP]
[ADP] Ca2+
-40 mV
电压依赖的 Ca2+ 通道开放
胰腺 细胞
磺脲类降糖药诱导的分泌
磺脲类降糖药直接阻 断KATP通道
胰岛素释放
Ca2+
-40 mV
胰腺 细胞
电压依赖的 Ca2+ 通道开放
磺脲类受体
SUR1 在β细胞，大脑 SUR2A 在心脏，骨骼肌 SUR2B 在平滑肌
瑞格列奈在细胞上的结合位点
胰岛素分泌模式
800
胰 岛 700 素 600 分 500 泌 速 400 率 300 (pmol200 /min)
100
健康对照(n=14)
2型糖尿病患者 (n=16)
6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
0
80
120
160
200
病人教育
饮食控制
锻炼
二甲双胍 噻唑烷二酮
磺脲类
胰岛素
Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000
治疗程序
2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）
肥胖的诊断标准
肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90％的 中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗
亚洲
正常：BMI18.5-23kg/m2 超重：BMI23－25kg/m2 肥胖：BMI>25或 腰围>90cm(男性)
在每日剂量 500~2000mg 范围内呈剂量--疗效依 赖性 ，即剂量越大，降 糖疗效越好
当每日剂量 2000mg时显 现最佳疗效，降低 HbA1c 2%
不良反应发生率不随剂 量的增加而增加
二甲双胍的不良反应
胃肠道反应 - 多发生在服药早期
- 轻度、短暂、自限 - 与食物同服可减轻
乳酸酸中毒 - 发生率极低 , 仅为 0.03‰/年
- 多发生在有肾功能损害的患者中 - 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零
-葡萄糖苷酶抑制剂
作用机制 作用机理
抑制小肠-葡萄糖苷酶，延迟葡萄糖的吸收 药物有阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏 格列波糖(Voglibose)和乙格列酯(Emiglitate)等 可单独或与其他口服降糖药
2型糖尿病的药物治疗进展
中日友好医院
杨文英
2 型糖尿病自然病程
血浆 葡萄糖 水平
126 mg/dL
相应的 细胞 功能
餐后血糖
空腹血糖
胰岛素抵抗 胰岛素分泌
患糖尿病的年数
Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.
HbA1c (%)
20 10
0 -.25
-.5 -.75
-1 -1.25
-1.5 -1.75
-2
500mg 1,000mg 1,500mg 2,000mg (n=73) (n=73) (n=76) (n=73)
Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al, Am J Med 1997; 103(6): 491-497
治疗程序
肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序
饮食 运动 体重控制
失败 加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂
失败 合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物
失败 加用或改用胰岛素
*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗
治疗程序
非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序
饮食
失败
加磺脲类、双胍类、α－糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物
作用：增加机体对胰岛素的敏感性
副作用： Troglitazone肝损害 体重增加，水肿，贫血
优点：不产生低血糖 可与各类抗糖尿病药合用
脂肪细胞中PPAR活化调节基因转录， 蛋白质合成和细胞功能
文迪雅
增强对胰岛素的反应 – 增加葡萄糖摄取， 减少脂肪酸释放
噻唑烷二酮类药物
胰岛素增敏剂，促进胰岛素介 导的葡萄糖利用 减轻胰岛素抵抗，降糖同时血 脂、血压可有不同程度的改善 单独和/或联合用药
噻唑烷二酮类药物
与双胍类或胰岛素联合可进一步改 善血糖 无胰岛素存在时，不具备降糖作用 应严密观察肝功，一旦发生异常立 即停药 水肿发生率4~5% 有轻度Hb 的可能
胰腺Starling’s曲线和2型糖尿病合理治疗方法
100
OGTT时平均 80
胰岛素水平 60
(mU/l)
40
20 空腹血糖 (mg/dl)
时间
6am
瑞格列奈
作用机制类似磺脲类降糖药物 ——胰岛素促分泌
剂 促进胰岛素第一时相的分泌 作用快，持续时间短，低血糖发生少 经肾排泄8%，92%经粪便 单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制联 合源自胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）
曲格列酮 罗格列酮 哌格列酮
Troglitazone Rosiglitazone Pioglitazone
Vascular smooth muscle
Closed
Ischemia and hypoxia open
From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.