微囊泡及分泌型 microRNAs 与冠状动脉粥样硬化性疾病的关系研究进展

微囊泡及分泌型 microRNAs 与冠状动脉粥样硬化性疾病的
关系研究进展
万淑君;王成(综述);汪俊军(审校)
【摘要】微囊泡（microvesicles，MVs）是细胞分泌的一类直径约为30～1000 nm的膜性囊泡结构，内含脂类、蛋白质及核酸等多种生物分子，在冠状动脉粥样硬化性疾病（ coronary atherosclerosis disease ， CAD）及其细胞间信息交流中发挥重要作用。

MV中包裹大量微小核糖核酸（microRNAs，miRNAs），称为分泌型miRNAs。

分泌型miRNAs具有多种生理功能，其可作为CAD的潜在生物标志物。

另外miRNAs可被MVs运输至靶细胞，调节细胞基因表达，与CAD的发生、发展密切相关。

文中就微囊泡及其分泌miRNAs与CAD发生、发展的关系进行综述。

%Microvesicles (MVs) are membranous vesicles (30-1000 nm in diameter) secreted from almost cells.They con-tain various biological molecules such as lipids , proteins, mRNAs and microRNAs (miRNAs), which play an important role in the de-velopment of coronary atherosclerosis disease ( CAD) and communication among different
cells .miRNAs within MVs are called secreted miRNAs, which can be transported to target cells by MVs and regulate gene expressions through post -transcriptional level .miRNAs are closely related to pathological process of coronary atherosclerosis disease and might be the potential biomarkers for CAD .This paper presents the relationship between MVs containing miRNAs and coronary atherosclerosis disease .
【期刊名称】《医学研究生学报》
【年(卷),期】2016(029)011
【总页数】6页(P1214-1219)
【关键词】微囊泡;分泌型microRNAs;炎症反应;动脉粥样硬化;冠状动脉粥样硬化性疾病
【作者】万淑君;王成(综述);汪俊军(审校)
【作者单位】210002南京，南京军区南京总医院解放军检验医学研究所;210002南京，南京军区南京总医院解放军检验医学研究所;210002南京，南京军区南京总医院解放军检验医学研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R541.4
冠状动脉粥样硬化性疾病(coronary atherosclerosis disease，CAD)是危害人类健康的主要原因之一，其发病机制尚不完全清楚。

大量研究显示，真核细胞可通过主动或被动方式释放一类直径约为30～1000 nm的膜性微囊泡(microvesicles, MVs)如外泌体，脱落微泡(shedding microvesicles，SMVs)进入循环系统[1]。

MVs参与多种生理病理过程，并且某些血小板、内皮细胞和炎症细胞分泌的MVs 在动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)斑块形成和CAD发生发展中发挥重要作用[2]。

MV内含有大量微小核糖核酸(microRNAs，miRNAs)，称为分泌型miRNAs。

分泌型miRNAs以MVs为载体运输至靶细胞，在转录后水平调控靶基因的表达，是CAD潜在的生物标志物，与As形成及CAD的发生、发展密切相关[3]。

本文就近年来MVs及其分泌型miRNAs与CAD的关系作一阐述。

MVs包括直径较小的外泌体和较大的SMVs。

外泌体(直径约30～100 nm)是由
多囊体向内芽生形成，并且细胞膜向内可不断芽生导致多囊体中的管腔囊泡积聚，转膜蛋白在细胞溶质被吞时也可进入管腔囊泡，嵌入其内陷的细胞膜中[4]。

多囊体可被运输至溶酶体中降解，或至血浆中与膜性物质融合，释放管腔囊泡进入微环境，称为外泌体[5]。

循环外泌体的脂质双分子层含血浆膜脂类，如溶血磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，神经鞘磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇等。

另外，外泌体中富含可作为生物标志的蛋白，如整合素，跨膜四超家族CD63、CD89、CD81、CD9和CD82，热休克蛋白Hsp70和Hsp90等[6]。

SMVs，也称为核外粒体或微粒，其大部分是由细胞膜向外芽生或分裂形成[7]。

SMVs的直径约100～1000 nm，由脂质组成，其不规则形状和密度差异是与外泌体区分的主要参数[8]。

SMVs的细胞膜表面也含有带负电荷的磷脂质，其表面标志物的不同可表明其不同的细胞来源及参与不同的生物机制，如保持或扰乱血管内平衡[9]。

近年来，MVs作为一种新的细胞间交流机制受到人们重视。

MVs可在细胞间、微环境中或更远距离的运输生物活性分子，通过体液将其部分组成成分和内容物运输至特定的靶细胞，进而调控细胞的活化和表型。

因为MVs常包含特定形式的mRNAs、miRNAs、长链非编码RNAs及基因组DNAs，所以它们能将基因信息运输至受体细胞，使其表型发生暂时或永久性改变[10]。

MVs的运输过程包括选择性分拣MVs的组成部分和内容物，通过与靶细胞表面受体特异性结合，以信号依赖性方式释放其组成部分和内容物。

细胞来源的MVs均表达黏附分子，使其更易被受体细胞捕获。

另外，循环MVs可以促进As斑块中免疫细胞和血管内皮细胞间的相互作用[11]。

大量研究显示，来自血小板、内皮细胞和单核巨噬细胞的外周血MVs在血管炎症反应的病理生理过程中发挥重要作用，且一些MVs被发现与CAD临床诊断前的代谢紊乱有密切联系[12]。

3.1 血小板分泌的MVs和As 在急性冠脉综合征中，血小板MVs(platelet-derived MVs，PMVs)的血浆浓度增高。

PMVs能够表达血小板表面的蛋白和细胞因子，如整合素糖蛋白 (GP) IIb/IIIa (CD41/61)，GPIX (CD42a), GPIb
(CD42b), P-选择素 (CD62P)及 CD40配体(CD154)。

另外，PMVs表面带有负电荷的磷脂酰丝氨酸，能够促进血液凝聚和纤维蛋白形成，参与CAD的病理生理过程[13]。

周围动脉疾病(peripheral artery disease, PAD)的患者血液中，PMVs水平升高。

PMVs黏附于内皮下组织和活化的内皮细胞上，趋化活化的血小板转运至内皮损伤区域，并且PMVs可促进前炎症因子白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)、IL-6和IL-8和细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)的产生。

另外，由凝血酶激活的血小板可产生含CD40L的PMVs，后者可促进单核细胞源性的树突状细胞成熟，并激活幼稚T细胞，促进炎症的发展[14]。

相反，静止血小板脱落的核外粒体则抑制巨噬细胞和树突状细胞的分化。

这促使研究者根据囊泡的不同功能将其分为外泌体或核外粒体。

外泌体和核外粒体在免疫系统中具有不同的功能，如外泌体能够加强免疫反应，而核外粒体则起相反作用。

尽管一些研究表明外泌体和核外粒体表面都存在磷脂酰丝氨酸，但两者的不同功能仍被认为与由磷脂酰丝氨酸的不同表达有关。

此外，PMVs还可诱导血管平滑肌增生，参与As过程[15]。

3.2 内皮细胞分泌的MVs和As 人体研究发现，血浆中高浓度的内皮
MVs(endothelial cell-derived MVs，EMVs)与肥胖、2型糖尿病、缺血性左心室功能不全和冠心病有关，并且循环EMVs与这些患者的血管损伤级别有关[16]。

EMVs的血浆浓度与循环内皮细胞炎症标志(可溶性血管细胞黏附分子1，可溶性CD40L)及血栓前期状态存在一定联系。

另外，EMVs被发现可促进免疫细胞的成熟[17]。

糖尿病患者中的高糖环境可增加EMVs中还原性辅酶二的氧化活性，增强内皮的炎症反应和损伤内皮细胞功能。

这些发现可能会对糖尿病相关As的发病
机理提供新见解[18-19]。

3.3 单核-巨噬细胞分泌的MVs与As 在经颈动脉内膜切除术获得的人As斑块中，单核巨噬细胞分泌的MVs(monocyte/macrophage-derived MVs, MMVs)浓度高于PMVs，恰好与血液中相反，说明单核细胞转运至血管损伤处时可能被活化。

MMVs可转运RNA至靶细胞，包括单核细胞、内皮细胞、上皮细胞和纤维原细胞，参与炎症反应。

内毒素诱导的白细胞可刺激含有血小板活化因子的MVs脱落，后者是固有免疫的激活物[20]。

吸烟可刺激人体单核(巨噬)细胞生成细胞外信号调节激酶和半胱天冬酶3依赖性促凝MVs[21]。

由未酯化胆固醇(unesterified cholesterol，UC)富集的单核(巨噬)细胞也会引起高促凝MVs的释放。

将UC诱导产生的MVs注入到小鼠体内，导致生物体内白细胞广泛波动及黏附于毛细小静脉表皮。

Morelli等[22]表明MVs经过树突状细胞的内吞处理后呈递给T细胞。

MVs在树突状细胞的内吞部位被主要组织相容性复合体II 修饰，并通过其呈递给CD4T细胞。

另一方面，由活化或凋亡T细胞产生的MVs 通过调控反应性氧化物的产生，抑制放线菌素D诱导的内皮细胞凋亡。

在凋亡的早期阶段，MVs作为活性氧清道夫运输活化抗氧化酶如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶，并在内化过程中，增加内皮细胞线粒体超氧化物歧化酶2的表达[23]。

miRNAs是一类长约22个核苷酸的非编码单链小分子RNA，通过完全或不完全碱基互补配对原则与特定靶基因mRNA的3′或5′UTR区结合，在转录后水平调控靶基因信使RNA的表达，并在人体生理病理过程中发挥重要作用[24-25]。

有研究表明，机体内miRNAs分为细胞内miRNAs和循环miRNAs 2种，细胞内的miRNAs通过主动分泌和被动渗漏进入循环系统成为循环miRNAs，通过被动渗漏方式进入循环的miRNAs为游离miRNAs，而分泌miRNAs则是有功能的、细胞主动分泌的一类循环miRNAs。

MVs包裹的分泌miRNAs可通过MVs运输至靶细胞并对靶细胞基因表达进行调控，进而发挥生物学功能[26]。

由于MVs中分泌miRNAs的组成和含量可作为细胞活化或损伤的特定标志，人们越来越关注其
在CAD中的作用[27]。

目前，大量研究显示MVs中的分泌miRNAs在CAD的
发生、发展中发挥重要作用[27]。

4.1 MVs中的miRNAs作为CAD的潜在生物标志研究表明，分泌miRNA在内
皮细胞，平滑肌细胞，白细胞，血小板间的相互作用中发挥重要作用，是CAD的潜在生物标志[28]。

在无CAD症状的亚临床As患者中，白细胞分泌的MVs水平升高，而稳定性冠状动脉疾病、冠状动脉硬化及急性冠状动脉综合征患者血小板和内皮细胞分泌的MVs水平升高，且血浆中高水平的白细胞MVs与As斑块的稳定性相关[29]。

MiR-143在内皮细胞和肿瘤细胞MVs中高表达，miR-150在血小
板和单核巨噬细胞MVs中高表达，miR-126和miR-223在3种不同炎症细胞的MVs中都高表达，这些强调了miRNAs在代谢和CAD炎症反应过程中的关键作
用[30-31]。

MVs中miR-126和miR-199水平与患者心血管事件发生的危险性密切相关，分
泌miR-126，miR-199水平高于中位数的患者其不良心血管事件发生率明显降低，另外，若稳定性冠心病患者外周血中分泌miR-126和miR-199a高表达，则预后较好，提示分泌miR-126和miR-199可作为预测CAD危险性的生物学标志。

急性冠脉综合征患者MVs中的一些促炎miRNAs，如miR-19、miR-21、miR-146、miR-155和miR-223比稳定性冠状动脉疾病患者要高，说明这些促炎miRNAs
可作为急性冠脉事件的潜在生物学标志[32]。

As患者中的MVs比健康人含有更高水平的miR-150。

体外经脂多糖刺激的THP-1 MVs比无刺激的THP-1MVs具有更强的促炎作用，另外，经脂多糖刺激的
THP-1 MVs含有更多的炎症性miRNAs (miR-19, miR-21, miR-133, miR-146, miR-155, miR-223和miR-641)。

THP-1MVs中的miR-133与急性心肌梗死，
肝肿瘤细胞MVs中的let-7与高血压，人类急性淋巴白血病细胞及人类乳腺癌细
胞MVs中的miR-17/92与冠状动脉性疾病、心脏缺血再灌注损伤存在一定的关
联，可作为它们的潜在生物学标志物[33]。

4.2 高脂与吸烟对MVs中miRNAs的影响血脂异常是国内外公认的CAD最重要的独立危险因素，As作为CAD的主要病理基础，脂代谢异常是其最重要的致病因素之一，血脂异常与分泌miRNAs也存在密切联系。

研究表明，miR-17-92家族与冠状动脉疾病患者血脂有广泛的联系，miR-17水平与血液中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白B呈正相关；miR-92a水平与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关，与脂蛋白(a)呈负相关；另外，miR-106b与高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白AI呈正相关。

分泌miRNAs还可作为CAD患者血脂控制效果的监测指标。

Suades等[34]发现高脂血症患者经降脂药物治疗能显著抑制血管内皮细胞产生MVs，导致外周血miRNAs降低。

与没有使用他汀类降脂药物的患者相比，经降脂药物治疗患者外周血中血小板，白细胞和内皮细胞分泌的MVs显著降低。

吸烟是CAD公认的危险因素,影响外周血分泌miRNAs的水平。

研究发现，与无吸烟史的年轻人相比，有吸烟史的年轻人外周血MVs中miR-223的水平明显降低，而miR-29的水平升高[35]。

4.3 MVs中的miRNAs在CAD发生发展中的作用机制 MVs中的miRNAs参与了CAD的发生、发展。

miRNAs可直接或间接参与 As的发生、发展，通过与mRNA完全或不完全结合，上调或下调As相关基因的表达，调控细胞内多种信号通路的转导，进而调节炎症反应、免疫细胞分化和脂质代谢过程[36]。

研究表明，As斑块中含有大量MVs，这些MVs大部分是由白细胞产生，并对As 的发生、发展产生作用。

As斑块中的MVs可表达主要组织相容性复合物和共同刺激分子如CD40L，它们能刺激T淋巴细胞，并随之激活B淋巴细胞，产生针对As斑块性抗原的特异性免疫球蛋白[37]。

斑块中产生的MVs还能刺激炎症反应，促进斑块坏死中心的扩大。

在ApoE敲除的小鼠中，内皮细胞分泌的miR-126可调控G蛋白RGS16表达，触发一种自动调控反馈环路，加速 CXCL12的产生，
从而促进Sca1+祖细胞的合并及粥样斑块的稳定[37]。

分泌miRNAs还具有促进血管增生和心脏保护作用[38]。

研究表明，As小鼠内皮细胞分泌的miR-126可补充一类祖细胞并减少斑块的形成。

同时在CAD中，分泌miR-126表达的下调，可反映心衰患者内皮细胞的功能状态，其内皮细胞MVs 通过将miR-126转运至受体细胞，抑制SPRED1的表达，促进心血管内皮细胞的修复[39]。

因为各种炎症刺激可加强单核巨噬细胞分泌miRNAs，所以单核巨噬细胞分泌的miRNAs可能参与代谢和CAD相关的炎症过程。

另外，循环外周血中CD14+CD34+单核细胞分泌的miR-126和MVs表现出更强的内皮细胞再生能力[40]。

内皮细胞产生的含miR-145/143的MVs转运至平滑肌细胞形成对心血管的保护作用[24]。

研究表明THP-1MVs中的miR-150可进入HMEC-1细胞，有效降低c-Myb的表达，促进HMEC-1细胞的迁移，加速血管再生[41]。

MiR17-92家族在人的内皮细胞、缺血肢体及心肌梗死的小鼠中高表达，人为抑制miR-92a可促进血管生成和损伤组织的恢复，表明miR-17-92在急性心肌梗死后的血管再生中起重要作用[42]。

4.4 分泌miRNAs对CAD的临床治疗价值临床和临床前试验证实了以miRNAs 为基础，治疗CAD的可能性。

miRNAs治疗的最终目标是特异性纠正受累组织miRNAs的异常表达，而不引起其他系统的副作用。

包括通过载体敲除靶基因治疗和利用模拟miRNAs技术增加其表达含量的治疗[43]。

司他汀类药物通过控制循环miR-92a的表达调节冠心病患者内皮细胞的失调[44]。

抑制miRNA-15a/16可加强循环前体对新生血管的治疗潜能[45]。

注射富含miR-126的MVs能够拮抗As的作用，促进内皮细胞的增殖和转移，减少ApoE敲除小鼠As的发生率[46]。

Krueppel样因子2-转导细胞和因剪切应力刺激而产生的人体脐静脉内皮细胞MVs富含miR-143/145，可以有效的控制平滑肌细胞中靶基因的表达[47]。

由隐静脉产生的外膜祖细胞可通过新的旁分泌机制长期改善心脏功能，并涉及到
miR-132的分泌及其靶基因的表达[48]。

各种类型细胞分泌的MVs在细胞间生物信息交流网中扮演着重要角色，参与CAD炎症的发生、发展，但其选择性包裹内容物和细胞间信息交流机制还有待后续深入研究。

尤其值得关注的是，MVs中分泌miRNAs可通过MVs运输至靶细胞并对靶细胞基因表达进行调控，参与CAD的炎症反应、细胞分化，脂质代谢和血管生成过程，可成为其潜在的生物标志物，对其治疗具有极大的潜在临床价值。

由于MVs本身由活细胞分泌，因此其携带miRNAs进入靶细胞无障碍，传输效率极高；其次，MVs的产生较易，通过大规模细胞培养及系列简易收集操作即可获得，成本相对较低；再次，可通过定向改变MVs表面蛋白抗原，使携带miRNAs 的MVs更易被靶细胞捕获，提高miRNAs药物定向运输效率。

因此，对MVs形成、释放、作用和清除机制及其包含miRNAs的深入研究，有助于临床开发新的研究方案，为CAD的发生、发展及其损伤组织的修复提供新的途径和思路。

【相关文献】
[1] Thery C, Ostrowski M, Segura E. Membrane vesicles as conveyors of immune responses[J]. Nat Rev Immunol, 2009, 9(8): 581-593.
[2] Yan S, Jiao K. Functions of miRNAs during Mammalian Heart Development[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(5): E789.
[3] Lawson C, Vicencio JM, Yellon DM,etal. Microvesicles and exosomes: new players in metabolic and cardiovascular disease[J]. J Endocrinol, 2016, 228(2): R57-71.
[4] Ohno SI, Ishikawa A, Kuroda M. Roles of exosomes and microvesicles in disease pathogenesis[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2013, 65(3): 398-401.
[5] Van Niel G, Porto-Carreiro I, Simoes S,etal. Exosomes: a common pathway for a specialized function[J]. J Biochem, 2006, 140(1): 13-21.
[6] Subra C, Laulagnier K, Perret B,etal. Exosome lipidomics unravels lipid sorting at the level of multivesicular bodies[J]. Biochimie, 2007, 89(2): 205-212.
[7] Xu R, Greening DW, Rai A,etal. Highly-purified exosomes and shed microvesicles isolated from the human colon cancer cell line LIM1863 by sequential centrifugal
ultrafiltration are biochemically and functionally distinct[J]. Methods, 2015, 87: 11-25. [8] Barteneva NS, Fasler-Kan E, Bernimoulin M,etal.Circulating microparticles:square the circle [J]. BMC Cell Biol, 2013, 14: 23.
[9] Greening DW, Zhu HJ. Extracellular vesicle isolation and characterization: toward clinical application[J]. J Clin Invest, 2016, 126(4): 1152-1156.
[10] Tetta C, Ghigo E, Silengo L,etal. Extracellular vesicles as an emerging mechanism of cell-to-cell communication[J]. Endocrine, 2013, 44(1): 11-19.
[11] Lai FW, Lichty BD, Bowdish DM. Microvesicles: ubiquitous contributors to infection and immunity[J]. J Leukoc Biol, 2015, 97(2): 237-245.
[12] Fleury A, Martinez MC, Le Lay S. Extracellular vesicles as therapeutic tools in cardiovascular diseases[J]. Front Immunol, 2014, 5: 370.
[13] Kafian S, Mobarrez F, Wallen H,etal. Association between platelet reactivity and circulating platelet-derived microvesicles in patients with acute coronary syndrome[J]. Platelets, 2015, 26(5): 467-473.
[14] McGinn CM, MacDonnell BF, Shan CX,etal. Microparticles: A Pivotal Nexus in Vascular Homeostasis and Disease[J]. Curr Clin Pharmacol, 2016, 11(1): 28-42.
[15] Pienimaeki-Roemer A, Kuhlmann K, Bottcher A,etal. Lipidomic and proteomic characterization of platelet extracellular vesicle subfractions from senescent platelets[J]. Transfusion, 2015, 55(3): 507-521.
[16] Wang J, Zhong Y, Ma X,etal. Analyses of Endothelial Cells and Endothelial Progenitor Cells Released Microvesicles by Using Microbead and Q-dot Based Nanoparticle Tracking Analysis[J]. Sci Rep, 2016, 6: 24679.
[17] Nomura S, Inami N, Shouzu A,etal. Correlation and association between plasma platelet-, monocyte- and endothelial cell-derived microparticles in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Platelets, 2009, 20(6): 406-414.
[18] Jansen F, Yang X, Franklin BS,etal. High glucose condition increases NADPH oxidase activity in endothelial microparticles that promote vascular inflammation[J]. Cardiovasc Res, 2013, 98(1): 94-106.
[19] 肖斌, 毛旭虎, 邹全明. 微小RNA在免疫调节中的作用研究进展[J]. 医学研究生学报, 2009, 22(3): 303-305.
[20] Ismail N, Wang Y, Dakhlallah D,etal. Macrophage microvesicles induce macrophage differentiation and miR-223 transfer[J]. Blood, 2013, 121(6): 984-995.
[21] Li M, Yu D, Williams KJ,etal. Tobacco smoke induces the generation of procoagulant microvesicles from human monocytes/macrophages[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010, 30(9): 1818-1824.
[22] Morelli AE, Larregina AT, Shufesky WJ,etal. Endocytosis, intracellular sorting, and processing of exosomes by dendritic cells[J]. Blood, 2004, 104(10): 3257-3266.
[23] Soleti R, Lauret E, Andriantsitohaina R,etal. Internalization and induction of antioxidant messages by microvesicles contribute to the antiapoptotic effects on human endothelial cells[J]. Free Radic Biol Med, 2012, 53(11): 2159-2170.
[24] 刘婷, 洪骏, 汪俊军. microRNA与心血管衰老的研究进展[J]. 医学研究生学报, 2015, 28(5): 539-542.
[25] 方际, 袁文俊, 林丽. 微小RNA与心肌缺血[J]. 医学研究生学报, 2010, 23(10): 1085-1089.
[26] Kinet V, Halkein J, Dirkx E,etal. Cardiovascular extracellular microRNAs: emerging diagnostic markers and mechanisms of cell-to-cell RNA communication[J]. Front Genet, 2013, 4: 214.
[27] Loyer X, Vion AC, Tedgui A,etal. Microvesicles as cell-cell messengers in cardiovascular diseases[J]. Circ Res, 2014, 114(2): 345-353.
[28] Danielson KM, Das S. Extracellular Vesicles in Heart Disease: Excitement for the Future?[J] Exosomes Microvesicles, 2014, 2(1). doi: 10.5772/58390
[29] Jung KH. Circulating endothelial microparticles as a marker of cerebrovascular disease[J]. Ann Neurol, 2009, 66(2): 191-199.
[30] Sarlon-Bartoli G. Plasmatic level of leukocyte-derived microparticles is associated with unstable plaque in asymptomatic patients with high-grade carotid stenosis[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(16): 1436-1441.
[31] 于瑞杰，汪俊军. microRNA在动脉粥样硬化发病机制中的作用[J]. 医学研究生学报, 2013, 26(9): 970-973.
[32] Jansen F. MicroRNA expression in circulating microvesicles predicts cardiovascular events in patients with coronary artery disease[J]. J Am Heart Assoc, 2014, 3(6): e001249.
[33] Small EM, Olson EN. Pervasive roles of microRNAs in cardiovascular biology[J]. Nature, 2011, 469(7330): 336-342.
[34] Suades R, Padro T, Alonso R, Mata P,etal. Lipid-lowering therapy with statins reduces microparticle shedding from endothelium, platelets and inflammatory cells[J]. Thromb Haemost, 2013, 110(2): 366-377.
[35] Badrnya S, Baumgartner R, Assinger A. Smoking alters circulating plasma microvesicle pattern and microRNA signatures[J]. Thromb Haemost, 2014, 112(1): 128-136.
[36] 卜晓敏, 王锋, 汪俊军. 心血管疾病相关的循环miRNA的来源与存在形式及其功能[J]. 医学研究生学报, 2015, 28(10): 1091-1094.
[37] Leroyer AS. CD40 ligand+ microparticles from human atherosclerotic plaques stimulate endothelial proliferation and angiogenesis a potential mechanism for intraplaque neovascularization[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(16): 1302-1311.
[38] Fleury A, Martinez MC, Le Lay S. Extracellular vesicles as therapeutic tools in cardiovascular diseases[J]. Front Immunol, 2014, 5: 370.
[39] Jansen F. Endothelial microparticle-mediated transfer of MicroRNA-126 promotes
vascular endothelial cell repair via SPRED1 and is abrogated in glucose-damaged endothelial microparticles[J]. Circulation, 2013, 128(18): 2026-2038.
[40] Wang J, Liew OW, Richards AM,etal. Overview of MicroRNAs in Cardiac Hypertrophy, Fibrosis, and Apoptosis[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17: 5.
[41] Deng P, Chen L, Liu Z,etal. MicroRNA-150 Inhibits the Activation of Cardiac Fibroblasts by Regulating c-Myb[J]. Cell Physiol Biochem, 2016, 38(6): 2103-2122. [42] Liu F, Li R, Zhang Y,etal. Association of plasma MiR-17-92 with dyslipidemia in patients with coronary artery disease[J]. Medicine (Baltimore), 2014, 93(23): e98.
[43] Haradaj M. MicroRNA regulation and cardiac calcium signaling: role in cardiac disease and therapeutic potential[J]. Circ Res, 2014, 114(4): 689-705.
[44] Wang H. The influence of statin therapy on circulating microRNA-92a expression in patients with coronary heart disease[J]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 2012,
24(4): 215-218.
[45] Spinetti G. MicroRNA-15a and microRNA-16 impair human circulating proangiogenic cell functions and are increased in the proangiogenic cells and serum of patients with critical limb ischemia[J]. Circ Res, 2013, 112(2): 335-346.
[46] Chistiakov DA, Orekhov AN, Bobryshev YV. The role of miR-126 in embryonic angiogenesis, adult vascular homeostasis, and vascular repair and its alterations in atherosclerotic disease[J]. J Mol Cell Cardiol, 2016, 97: 47-55.
[47] Zhao W, Zhao SP, Zhao YH. MicroRNA-143/-145 in Cardiovascular Diseases[J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 531740.
[48] Katare R. Transplantation of human pericyte progenitor cells improves the repair of infarcted heart through activation of an angiogenic program involving micro-RNA-132[J]. Circ Res, 2011, 109(8): 894-906.。