核苷酸代谢医学

核 苷 酸 代 谢
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CONTENTS
学习目标
壹
贰
叁
肆
伍
概 述
核酸的消化与吸收
食物核蛋白
蛋白质
核酸（RNA及DNA）
胃酸
核苷酸
胰核酸酶
核苷
磷酸
胰、肠核苷酸酶
碱基
戊糖
核苷酶
核苷酸的生物学功用
01
作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 组成辅酶 活化中间代谢物
黄嘌呤 氧化酶
次黄嘌呤
黄嘌呤
鸟嘌呤
尿酸
嘌呤核苷酸的分解代谢
终产物
3. 嘌呤分解的特点：嘌呤环不被水解
4. 嘌呤分解的终产物：尿酸
5. 高尿酸血症与痛疯：
正常人血尿酸含量为：0.12~0.36mmol/L(2~6mg/dl) 女性：0.21mmol/L(3.5 mg/dl ) 男性：0.27mmol/L(4.5 mg/dl) 痛风症：血尿酸超过 8 mg/dl 时，尿酸盐结晶沉积于 关节、软组织、软骨及肾等处，而形 成痛风性关节炎，尿路结石及肾疾病。
02
Metabolism of Purine Nucleotides
02
第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢
01
嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP
一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径
从头合成途径：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途径。
O || C N HN C | || N HC C | N N H2N H 8氮杂鸟嘌呤
H2O
IMP
酰胺转移E
Gln (N3)
C
HN
C
C
C
N
N
N
C
R-5’-P
O
O
O CH2
OH
OH
OH
~
P
P
P
AMP
AMP和GMP的生成
腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶
AMP
ADP
ATP
ADP
ATP
激酶
ADP
ATP
激酶
GMP
GDP
GTP
ADP
ATP
补救合成途径：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成途径，或重新利用途径。
嘌呤核苷酸的从头合成
合成部位 肝（主要）、小肠和胸腺细胞的胞液，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。
合成原料： 氨基酸(Gly、Gln、Asp)、一碳单位、CO2、磷酸核糖
嘌呤碱合成的元素来源
IMP
次黄嘌呤 （H）
PRPP
PPi
=
AMP
=
PRPP
PPi
=
腺嘌呤（A）
GMP
=
=
PRPP
PPi
鸟嘌呤(G)
6-MP
6-MP
6-MP
6-MP
6-MP
6-MP
氮杂丝氨酸
氮杂丝氨酸
氮杂丝氨酸
MTX
MTX
二、嘌呤核苷酸的分解代谢
2. 分解过程：
1. 分解部位：肝、肾及小肠
AMP
IMP
GMP
腺苷
次黄苷
激酶
ADP
ATP
激酶
GTP和ATP的合成
嘌呤核苷酸从头合成特点
PRPP合成酶、酰胺转移酶 嘌呤环是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 嘌呤核苷酸从头合成的限速酶： 能量消耗: IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。
7.从头合成的调节
R-5-P
ATP
PRPP合成酶
NADPH + H+
核糖核苷酸还原酶，Mg2+
还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2
氧化型硫氧化还原蛋白
S
S
硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD)
（四） 嘌呤核苷酸的抗代谢物
嘌呤类似物
氨基酸类似物
叶酸类似物
6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等
氮杂丝氨酸等
氨蝶呤 氨甲蝶呤等
抗代谢物是嘌呤合成过程中所需原料的类似物。由于结构上的相似性，它们主要以竞争性抑制的方式来干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢。 嘌呤核苷酸的抗代谢物具有抗肿瘤作用。
CO2
天冬氨酸
一碳单位
甘氨酸
一碳单位
谷氨酰胺 （酰胺基）
左一碳右一碳 中间夹着甘氨酸 头顶二氧化碳 脚踩谷氨酰胺 肩挑天冬氨酸
A
B
C
IMP的合成
AMP和GMP的生成
过程
R-5-P （5-磷酸核糖）
ATP
AMP
PRPP合成酶
PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）
在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下
次黄嘌呤 (H)
6-巯基嘌呤 (6-MP)源自SH | C N N C | || CH C C | N N H2N H 6巯基鸟嘌呤
R=H 氨蝶呤 R=CH3 氨甲蝶呤（MTX）
甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR）
PRPP
谷氨酰胺 （Gln）
=
PRA
甘氨酰胺 核苷酸 （GAR）
=
=
甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM）
5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR）
=
5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR）
2.参与补救合成的酶
腺嘌呤 + PRPP
AMP + PPi
APRT
次黄嘌呤 + PRPP
IMP + PPi
HGPRT
鸟嘌呤 + PRPP
HGPRT
GMP + PPi
3.合成过程
腺嘌呤核苷
腺苷激酶
ATP
ADP
AMP
自毁容貌综合征/ Lesh-Nyhan综合征
缺乏HGPRT酶 X-联锁 (Gene on X) 男性多发 特征： 嘌呤代谢高 200倍 尿酸水平高 痉挛 神经系统缺陷 攻击性行为 自残
鸟苷
OH | C N N C | || CH HC C N NH
OH | C N N C | || C—— OH C C | N NH OH
黄嘌呤氧化酶
O NH2 || | H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺
O NH2 || | 氮杂丝氨酸 N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH （重氮乙酰丝氨酸）
O NH2 || | 6重氮5氧正亮氨酸 N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH
痛风一般间歇性发作，发病时以拇趾关节、踝关节、及指关节等 部位的红肿热痛为主要症状，发作起来痛如针刺、刀割， 往往步履艰难、连日高烧不退。一般病程超过5年的患者会出现痛风结石， 痛风结石可导致关节严重变形，使患者无法正常行走，甚至无法握取笔、书、 筷子等日常物品，严重影响日常生活。
PRPP
酰胺转移酶
PRA
IMP
腺苷酸代 琥珀酸
AMP
ADP
ATP
XMP
GMP
GDP
GTP
+
+
_
_
_
_
_
IMP
腺苷酸代 琥珀酸
XMP
AMP
ADP
ATP
GMP
GDP
GTP
ATP
GTP
_
_
+
+
调节方式：反馈调节和交叉调节
（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径
1.定义
腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase)
补救合成的生理意义
补救合成节省从头合成时的能量和原料。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。
（三） 脱氧核糖核苷酸的生成
在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）
脱氧核苷酸的生成
dNDP + ATP
激酶
dNTP + ADP
二磷酸脱氧核苷
NDP
dNDP
二磷酸核糖核苷
NADP+
OH | C N N C | || CH C C | N NH NH2
OH | C N N C | || CH C C | N NH OH
IMP
AMP
GMP
H2N-1-R-5´-P （5´-磷酸核糖胺）
谷氨酰胺
谷氨酸
酰胺转移酶
R-5-P
ATP
磷酸核糖焦磷酸(PRPP)
Gln(N9)
5-磷酸核糖胺(PRA)
Gly(C4,C5,N7)
PRPP合成E
N5,N10-甲炔FH4 (C8)
H2O
CO2(C6)
Asp(N1)
延胡索酸
N10-甲酰FH4(C2)
COOH （CH2）2 CO-NH-CH COOH
-CH2-N
H2N
OH
10
5
四氢叶酸（FH4）
N
N
N
N
7
NH2 | R O COOH C N | || H | N C C——CH2--N- ——C——N-CH | || | | C C CH CH2 | N N | H2N CH2 | COOH