肿瘤干细胞在乳腺癌发生发展中的作用机制研究进展

肿瘤干细胞在乳腺癌发生发展中的作用机制研究进展
刘占伟
【摘要】癌症是目前难根治的疾病之一,是在各种致癌因素作用下,局部组织细胞基因调控处于异常状态,出现异常增生和分化,进而形成新的生物,该生物不受人体生理调节控制,并不随病因消除而停止生长,而是破坏机体正常组织和器官,呈现出浸润性生长趋势.近年来,肿瘤干细胞学说理论被引入肿瘤研究中,在乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤组织中均已成功分离出肿瘤干细胞,它可以抵抗放化疗,是恶性肿瘤复发和转移的主要原因.肿瘤干细胞在乳腺癌的发生发展中起着重要作用,本文就其特征以及对乳腺癌发生发展的调控机制进行综述,以更好地为临床治疗服务.
【期刊名称】《癌症进展》
【年(卷),期】2016(014)003
【总页数】3页(P205-207)
【关键词】肿瘤干细胞;乳腺癌;作用机制
【作者】刘占伟
【作者单位】淮南东方医院集团肿瘤医院肿瘤内科五病区,安徽淮南232035
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
肿瘤干细胞是一类具有高度增殖能力、自我更新能力的特殊干细胞，其与正常干细胞相似，但具备多向分化潜能，经过连续传代能够转变为原始肿瘤细胞。

乳腺癌是
由人体乳腺上皮组织恶性肿瘤引发的，且癌细胞脱落后可以伴随血液和淋巴液转移，从而严重威胁患者的健康和生命。

有研究发现［1］，乳腺癌患者肿瘤组织中可以分离出肿瘤干细胞，可以抵抗放化疗，是导致乳腺癌复发和转移的主要原因，且在疾病发生发展过程中起着重要作用。

本文对肿瘤干细胞的产生、特征以及在乳腺癌发生发展中的作用机制作一综述，以期为乳腺癌临床治疗提供理论基础。

1.1 定义与来源
肿瘤干细胞一词首次出现于2001年，美国癌症研究协会肿瘤干细胞研究小组于2006年将其定义为［2］：存在于肿瘤组织中、具有无限自我更新能力、能分化
成不同肿瘤细胞、且具备多向分化潜能的细胞。

目前，肿瘤干细胞的来源仍无定论，主要有以下4种观点：①正常干细胞基因累积突变或（和）表型改变；②发生致
癌基因突变的祖细胞；③分化细胞或终末分化成熟细胞的去分化；④致癌突变细胞与干细胞融合。

由于肿瘤干细胞和正常干细胞的功能和表型都极其相似，且正常干细胞在整个生命周期持续存在，是突变积累的重要载体，而祖细胞仍保留着部分自我更新能力，因此其来源更多倾向于前两种说法。

1.2 特征
肿瘤干细胞主要具有以下特征：①具有无限自我更新能力，即通过对称或不对称分裂产生1～2个保留与母细胞完全相同功能和性质的子细胞，以完成自我复制；②具有多向分化潜能，即产生不同分化程度的子代肿瘤细胞的能力，该特征可以用来解释肿瘤细胞的异质性。

此外，肿瘤干细胞在肿瘤组织中含量较低，但因其具有高致瘤性［3］，且对放化疗具有抵抗作用，因而成为肿瘤发生和进展的主要原因。

1.3 乳腺肿瘤干细胞
乳腺癌在女性恶性肿瘤中居首位，且复发率较高，约50％的乳腺癌患者经过手术
治疗后5年内出现复发和转移，严重者甚至导致死亡［4］。

乳腺肿瘤干细胞是一类在乳腺癌组织中分离出的具有无限自我更新能力和分化潜能，与正常干细胞相似
的细胞亚群。

2003年有学者利用流式细胞仪（FACS）从人原代乳腺肿瘤组织中
分选出具有高致瘤性的细胞亚群，有200个此类细胞可以在实验动物体内致瘤，
首次证明了乳腺肿瘤干细胞的存在［5］。

随后乙醛脱氢酶1（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH1）作为新的肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）标
志物被发现，后来又有研究证明不同CSC分子亚型患者中ALDH1表达水平存在
差异［6］，正常人体乳腺肿瘤干细胞跨膜受体蛋白Notch-4（transmembrane receptor protein Notch-4）受体高度表达，与Notch-1共同调控乳腺的正常发育，当其发生突变，会导致实验动物发生乳腺癌。

乳腺肿瘤干细胞中Notch-1的
高表达是患者预后的一项独立危险因素，而Notch-4可以维持乳腺肿瘤干细胞的
自我更新。

此外，Wnt/β-catenin、Hedgehog等信号通路可以维持乳腺肿瘤干
细胞的正常特性［7］。

与其他肿瘤干细胞相同，乳腺癌肿瘤干细胞的特性主要为强致瘤性和干性。

强致瘤性能够反映其移植瘤的形成能力，而干性则可以显示其自我更新和分化能力。

从乳腺癌肿瘤组织中首次分离出乳腺肿瘤干细胞后，关于其特异性标志研究也迅速展开。

2.1 CD44+/CD24-研究
CD44蛋白是一种细胞表面跨膜糖蛋白，分布较为广泛，能够促进肿瘤细胞的侵袭和转移，与细胞间相互作用、迁移、黏附具有一定关系。

据丁丽娟等［8］研究报道，CD44在癌细胞和神经网络的形成中起重要作用，乳腺肿瘤干细胞的
CD44+/CD24-亚群具有独特的活性，偏向骨骼和肺部的转移较为明显，且仅有CD44+/CD24-分子标志的肿瘤干细胞存在侵袭能力。

2.2 ALDH1研究
在乳腺肿瘤干细胞中，ALDH1和CD44+/CD24-作用相似，均与细胞干性基因表达有关，能够增强肿瘤干细胞的致瘤性。

李红蕊等［9］认为乳腺癌肿瘤干细胞中高活性的ALDH1能够促进细胞的自我更新。

还有研究发现［10］，以ALDH1为
标记的ALDEFLOUR细胞中存在500个可致Aldefluor+细胞瘤变，而不可致瘤Aldefluor+细胞有50 000个。

因此，可以推断ALDH1是乳腺肿瘤干细胞的一种重要表面标志物。

随着乳腺肿瘤干细胞研究的不断深入，发现其在乳腺癌发生发展中主要存在4种分子调控机制：Notch、Wnt/β-catenin、Hedgehog以及人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）Bmi-1，其中后两种还未经证实。

Song等［11］研究发现，乳腺肿瘤干细胞的自我更新和分化与这些分子调控途径密切相关，且与乳腺癌的发生发展也具有一定联系。

3.1 Notch信号通路
相关研究发现［12］，Notch蛋白是一种膜蛋白，可以与相邻近的细胞受体作用以调节细胞的生长和分化。

Notch信号通路家族主要有Notch1、Notch3、Notch配体等，这些成员任何一个出现过表达现象均会造成胶质瘤细胞系增殖。

而在乳腺肿瘤干细胞中，Notch信号通路能够刺激其数量剧增，形成大量具有肌上皮谱系的特异性细胞。

Notch信号通路中P13K蛋白是重要的调节分子，其在正常干细胞的生长分化中起着至关重要作用。

研究发现［13］，在Hs578T人体乳腺癌细胞系中Notch4的细胞内段表达在抑制分化方面起着不可或缺的作用。

另外Xiong等［14］研究表明，Notch通路在低氧环境下，可以稳定和激活细胞内的Notch靶基因，促使癌细胞增殖浸润，并维持CSC的未分化状态。

在缺氧环境下乳腺癌细胞的Notch-1基因过度表达，细胞凋亡就会受到抑制，意味着缺氧可以通过低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的依赖性调高Notch-1的表达水平，延长癌细胞的存活期，同时诱导癌细胞上皮细胞-间充质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT），保持乳腺肿瘤干细胞的自我更新、浸润、迁移能力。

因此可以得出结论，Notch通路在低氧条件下，可以诱导
其配体活化，促进HIF-1在Hes-1基因启动子区结合，导致癌细胞发生EMT，诱导乳腺癌细胞浸润和迁移。

这就说明Notch信号通路与肿瘤干细胞的分化及乳腺癌的发生发展存在一定的关系。

3.2 Wnt/β-catenin信号通路
Wnt信号通路与Notch信号通路可以联合作用，共同激活干细胞活性，使其发生异常分化和增殖。

Lgr5是Wnt/β-catenin信号通路的目标基因，也是其负向调节因子。

沈松杰和孙强［15］研究发现，可以将Lgr5的表达作为多种癌组织干细胞的标志，而Wnt/β-catenin信号通路在正常干细胞发挥自我更新过程中起着重要作用，尤其是在CSC增殖和EMT过程中不可或缺。

有相关研究证实［16］，Wnt/βcatenin信号通路和HIF通路的交联作用可以在乳腺恶性肿瘤微环境中诱导HIF-1α和β-链蛋白（βcatenin）竞争性地相结合，导致β-catenin-TCF4复合物形成受阻，进而激活Wnt/β-catenin信号通路，促进细胞侵袭并诱发EMT。

其中β-catenin可以促进HIF调控转录，增强肿瘤细胞的生存能力和对肿瘤微环境的适应能力。

HIF-2α与HIF-1α具有相互协调作用。

此外，HIF-1α还可以促进Wnt 效应器TCF1和LEF1的表达，进而激活Wnt/β-catenin信号通路，最终维持乳腺肿瘤干细胞的增殖和更新，促进乳腺癌的发生和发展。

3.3 Hedgehog信号通路
Hedgehog信号通路同样与HIF相关，目前对于其激活机制尚不清楚，主要调节细胞分化增殖。

Hedgehog信号在卵巢癌、肺癌、前列腺癌和乳腺癌等诸多肿瘤组织中均处于活化状态，因此，其异常活化会导致CSC产生以及肿瘤的发展。

据马慧和任正刚［17］研究显示，Hedgehog信号通路可以和HIF信号发生联系，肿瘤微环境不仅能够诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）的高表达，还可以激活下游基因Shh和HIF-1α，上调Smo、MMP9和Glil基因
表达，最终激活Hedgehog信号通路。

因此，Hedgehog信号通路对乳腺肿瘤细胞的生长、增殖和转移具有重要作用，这无疑为靶向肿瘤干细胞治疗提供了一个全新的思路。

3.4 PTEN和Bmi-1基因
PTEN和Bmi-1基因是肿瘤干细胞在乳腺癌发生发展中可能存在的分子机制。

其中前者是目前发现的首个具有特异磷酸酶活性的抑癌基因，可以形成繁琐网路，在肿瘤细胞的生长、黏附、凋亡、浸润和迁移等方面起着重要作用。

而Bmi-1是一种转录抑制多疏基基因，属于细胞周期调节因子，参与人体正常造血过程，其蛋白靶基因是Ink4a位点。

Sarvandi等［18］指出Bmi-1过度表达会导致端粒酶逆转录酶转录活性增强，并抑制INK4a/ARF表达，可能和乳腺癌恶化转化有关，而且Bmi-1和Mel-18表达水平与患者临床分期以及淋巴结转移密切相关，蛋白表达水平会随着临床分期和淋巴转移状况出现增高或降低，一般情况下Bmi-1表达会增高，而Mel-18表达水平会下降。

因此有学者建议［19］，将Mel-18作为抑制剂以阻止Bmi-1的表达，不失为一种有效的治疗方法。

随着对乳腺癌研究的不断深入，对肿瘤干细胞作用机制的研究也逐渐展开。

现在很多学者越来越清楚地认识到［20］，目前的治疗途径仅仅能在一定程度上延缓病情的发展，却很难从根本上治愈。

因此，需要进一步对乳腺肿瘤干细胞进行更深入地研究，以挖掘出乳腺癌治疗的新途径，最终达到彻底治愈的目的。

【相关文献】
［1］乔明曦，张晓君，巴爽，等.肿瘤干细胞靶向给药系统的研究进展［J］.药学学报，2013，61（4）：477-483.
［2］Talakoob S，Joghataei MT，Parivar K，et al.Capability of cartilage extract to in vitro differentiation of rat mesenchymal stem cells（MSCs）to chondrocyte lineage［J］.Int J Mol Cell Med，2015，4（1）：9-21.
［3］张华，李苏宜.CD133与肿瘤干细胞研究进展［J］.癌症，2010，29（3）：259-264.
［4］潘瑜凡.肿瘤内科治疗的现状与发展［J］.当代医学，2015，21（1）：10-11.
［5］Samadani AA，Akhavan-Niaki H.Interaction of sonic hedgehog（SHH）pathway
with cancer stem cell genes in gastric cancer［J］.Med Oncol，2015，32（3）：1-7.
［6］吴银艳，黄强，董军，等.干细胞niche与肿瘤干细胞产生和发展的关系［J］.癌症，2008，27（1）：109-112.
［7］王欣荣，刘登湘，刘丽华，等.5-FU对小鼠乳腺癌4T1细胞株中肿瘤干细胞样细胞的富集作
用［J］.中国肿瘤生物治疗杂志，2012，19（5）：478-485.
［8］丁丽娟，董丽华，王树东，等.肿瘤干细胞辐射抗性及相关的调控信号通路［J］.中华放射医
学与防护杂志，2015，35 （4）：316-320.
［9］李红蕊，丁倩，陈枢青，等.针对肿瘤干细胞的抗体靶向治疗——靶向部分信号通路及细胞表面标志分子［J］.中国细胞生物学学报，2015，37（1）：115-123.
［10］王欣荣，单保恩，艾军，等.小鼠乳腺癌4T1细胞中肿瘤干细胞样细胞的富集和鉴定［J］.
中国肿瘤生物治疗杂志，2010，17（4）：381-385.
［11］Song IS，Jeong JY，Jeong SH，et al.Mitochondria as therapeutic targets for cancer stem cells［J］.World J Stem Cells，2015，7（2）：418-427.
［12］许健，王水，许立生，等.乳腺癌细胞系中肿瘤干细胞相关亚群初步研究［J］.南京医科大学学报（自然科学版），2007，52（4）：350-355.
［13］张奇，宋鑫.Notch信号通路在肿瘤干细胞中的研究进展［J］.中国肿瘤，2014，23（7）：585-590.
［14］Xiong Y，McDonald LT，Russell DL，et al.Hematopoietic stem cell-derived adipocytes and fibroblasts in the tumor microenvironment［J］.World J Stem Cells，2015，7（2）：253-265.
［15］沈松杰，孙强.乳腺癌化疗耐药中肿瘤干细胞的作用及其机制［J］.中华肿瘤防治杂志，2011，18（16）：1312-1315.［16］宋东颖，王毅，孙岚，等.肿瘤干细胞理论及肿瘤干细胞分
离和鉴定研究进展［J］.中国药理学与毒理学杂志，2012，26（5）：674-679.
［17］马慧，任正刚.肿瘤干细胞相关机制及靶向肿瘤干细胞治疗研究进展［J］.实用肿瘤杂志，2013，28（1）：89-94.
［18］Sarvandi SS，Joghataei MT，Parivar K，et al.In vitro differentiation of rat mesenchymal stem cells to hepatocyte lineage［J］.Iran J Basic Med Sci，2015，18（1）：89-97.
［19］胡花丽，冯爱强，张彦武，等.Bmi-1及Mel-18在乳腺癌中的表达及其与临床病理特征的
关系［J］.中国普通外科杂志，2012，21（11）：1410-1414.
［20］刘力，刘国文，谭米多.乳腺癌的综合治疗现状［J］.中国肿瘤外科杂志，2013，5（1）：60-63.。