游离脂肪酸与胰岛素抵抗关系的研究进展

游离脂肪酸与胰岛素抵抗关系的研究进展
李翰卿;宋微微
【摘要】Insulin resistance ( IR ) is an important factor in the development of type 2 diabetes mellitus ( T2DM ). The mechanisms of IR are complex and not yet quite clear. Many recent studies have confirmed the important role of free fatty acid ( FFA ) in the development of IR. FFA affects insulin secretion and mediates insulin resistance; it is presumably a key factor of IR-related T2DM and other diseases, and may become a therapeutic target of T2DM and other related diseases.%胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)形成的重要因素.IR发生机制十分复杂,目前尚不十分清楚.近年来,大量研究证实游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)是IR形成的重要因素.FFA影响胰岛素分泌、介导IR,并推测FFA为T2DM及IR相关疾病的重要因子,有望成为T2DM及相关疾病的治疗靶点.
【期刊名称】《医学研究生学报》
【年(卷),期】2012(025)009
【总页数】4页(P981-984)
【关键词】胰岛素抵抗;游离脂肪酸;治疗靶点
【作者】李翰卿;宋微微
【作者单位】210002,南京,南京军区南京总医院解放军临床检验医学研究
所;210002,南京,南京军区南京总医院解放军临床检验医学研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
0 引言
IR指正常剂量胰岛素发挥的生物效应低于正常水平，即单位胰岛素的生物效应降低，机体对胰岛素的正常反应性降低，造成β细胞代偿性分泌增加。

当这种代偿
性分泌能力最终衰竭，且不足以控制血糖时，即发展为T2DM［1］。

IR贯穿于
T2DM的整个发生、发展过程，是其发病机制的核心因素［2］。

IR发生机制十分复杂，目前尚不十分清楚。

近年来，大量研究证实FFA是IR形成的重要因素。

FFA可能是T2DM及IR相关疾病的重要因子，并可成为T2DM及相关疾病的治
疗靶点。

1 FFA水平与IR相关性
脂肪组织不仅储存和释放脂肪酸，并且合成和释放大量其他活性物质［3］。

因此，过量的脂肪使大量活性物质释放增加，如FFA、血管紧张素Ⅱ、抵抗素、肿瘤坏
死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素6、白细胞介素1-β等。

FFA是细胞膜脂质结构和前列腺素合成的供体，为脂肪代谢的中间产物。

FFA是
机体的一个主要供给能量的来源，由长链脂肪酸与清蛋白结合而成，在清蛋白分子中占据2个紧密结合点，主要是由皮下和内脏脂肪的脂解而产生。

IR大鼠血浆FFA水平明显升高，提示血浆FFA水平升高与IR直接相关［4］。

血浆FFA水平升高减少胰岛素刺激的葡萄糖摄取，而血浆脂质内容物减少会增加骨
骼肌细胞、脂肪细胞及肝中胰岛素的敏感性。

血浆FFA升高与内皮细胞功能损伤
及IR相关。

体外实验证明血浆FFA升高可通过蛋白激酶C(proteinkinase C，PKC)介导的炎症信号通路影响胰岛素信号通路及内皮损伤［5］。

可见，FFA是
IR发生的重要因素。

2 FFA影响胰岛素分泌
胰岛素在体内具有多种作用，包括促进糖原、脂肪和蛋白质合成，促进葡萄糖利用和能量生成、抑制脂肪分解，加强细胞增殖和分化、保护细胞功能。

此外，胰岛素还具有抑制脂肪酶抗脂解作用。

多项研究表明，FFA影响胰岛素分泌。

FFA可通
过抑制葡萄糖氧化、β细胞功能损伤以及对基因表达来影响胰岛素分泌，使机体产生IR。

而胰岛素分泌异常会导致机体FFA释放和摄取之间的平衡紊乱，致使血清FFA浓度升高。

因此，推测FFA和胰岛素间具有相互作用、相互影响的关系。

2.1 抑制葡萄糖氧化关于血FFA与葡萄糖代谢的关系阐述最早的理论是葡萄糖-脂肪酸循环(又称Randle循环)。

其核心内容是FFA氧化的增强抑制了葡萄糖的酵解和氧化，这是通过改变细胞的氧化还原电位和抑制糖酵解及柠檬酸循环的一些关键酶(乙酰辅酶A、丙酮酸脱氢酶)来完成的。

反之，葡萄糖氧化的增强也可以抑制FFA的氧化，两者之间存在着代谢竞争。

FFA通过对胰岛β细胞代谢酶的影响抑
制葡萄糖刺激的胰岛素分泌，主要有丙酮酸脱氢酶、乙酰CoA羧化酶。

此外，FFA可抑制葡萄糖进入细胞内，葡萄糖氧化过程在细胞内完成。

葡萄糖须
首先借助细胞膜上的葡萄糖转运体进入细胞内，这是葡萄糖利用的限速步骤。

在骨骼肌和脂肪细胞上，这一过程在膜上的GLUT4(glucose transporter 4，GluT 4)
完成。

胰岛素刺激下，GLUT 4从细胞内转移到质膜上，使其在膜上的数量增加。

Karlsson等［6］研究发现，高脂饮食使葡萄糖转运子-4向质膜转运受阻，影响
外周葡萄糖利用，导致IR。

但也有人认为，FFA对最大胰岛素刺激的葡萄糖转运
并没有影响，而是通过细胞内6-磷酸葡萄糖的改变实现对葡萄糖摄取的抑制［7］。

6-磷酸葡萄糖的升高抑制己糖激酶，使进入细胞内的葡萄糖不能被磷酸化，大量
在细胞内堆积，缩小了跨膜浓度差，进而使细胞净摄入葡萄糖量减少。

2.2 β细胞功能损伤β细胞功能损伤在T2DM的发生、发展中起关键作用。

Lupi
等［8］通过实验证实，FFA长期升高对人胰岛β细胞有细胞毒性及促凋亡作用，并且这种作用与FFA的胰岛细胞内葡萄糖的代谢障碍有关。

FFA可以引起细胞内
的氧化应激，这种作用无论是在整体还是离体条件下均可引起β细胞数量减少和
功能损伤，从而导致胰岛素分泌减少［9］。

Mao 等［10］报道，应用高浓度FFA 刺激胰岛β细胞后，Drak2 mRNA和蛋白表达迅速增加，进而导致细胞凋亡增加。

FFA影响前胰岛素原启动子的转录、活化，抑制其合成速率和mRNA表达，进而使胰腺内三酰甘油含量增加;而细胞内持续的三酰甘油堆积可导致β细胞功能
障碍、结构破坏、细胞数量减少，发生凋亡［11］。

FFA可通过IR而使机体对胰岛素的需求增加，并可使肝糖输出增加，葡萄糖利用
障碍，血糖升高等机制加重β细胞负荷，同时逐渐毁损β细胞，使其功能下降，
形成恶性循环。

Bergman等［12］观察IR和相应增加的胰岛素，发现随着IR的持续，β细胞的反应越来越弱甚至消失，而肝对胰岛素清除则逐渐减慢，以维持血胰岛素水平和糖耐量在正常范围。

2.3 对基因的影响 FFA影响前胰岛素原启动子的转录、活化，抑制它的合成速率
和mRNA的表达［13］。

FFA可能通过调控葡萄糖转运子基因转录及mRNA稳
定性来干预胰岛素刺激的葡萄糖转运［14］。

Tang 等［15］研究发现，磷酸二
酯酶 3B(phosphodiesterase 3B，PDE3B)基因在脂肪组织表达的减少是FFA升
高的一个主要原因。

生理条件下，PDE3B被胰岛素激活后能够减少脂肪细胞中FFA的输出，并且增加肝的脂质合成。

IR时，该基因在脂肪组织中表达减少，进
而导致血中FFA水平的提高。

而高水平的FFA也可反作用于IR，使IR进一步加重，导致疾病病情加重。

FFA还可影响脂肪细胞分泌的细胞因子如TNF-α等表达，抑制外周组织摄取葡萄糖，使肝糖产生增加，导致 IR［16－17］。

3 FFA介导的胰岛素抵抗分子机制
已有研究表明，FFA使胰岛素刺激葡萄糖转运和/或磷酸化的信号通路中产生缺失
［18］。

血浆FFA易进入细胞，其氧化产生的能量以ATP或再酯化生成三酰甘油形式储存［19］。

血浆FFA水平升高同样生成其他代谢产物，包括酯化形成长链
酯酰辅酶A及二酰基甘油(diacylglycerd，DAG)［20］。

而 DAG 可高效激活PKC亚基［21］，其他的丝氨酸/苏氨酸激酶包括ⅠκB 激酶β(ⅠκBkinaseβ，
IKKβ)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)也可被快速升高的血浆FFA水平激活［22－23］。

FFA如何激活上述激酶的机理尚不清楚，推测与FFA介导的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)生成［24］、Toll样受
体4(Toll-like receptor 4，TLR 4)通路的激活［25］或内质网应激［22］有关。

一旦被激活，1 个或若干ser/thr激酶通过减少胰岛素受体底物1或2(insulin receptor substrates 1 or 2，IRS-1或 IRS-2)、IRS的酪氨酸磷酸化而阻断胰岛
素信号通路［26］，进而抑制IRS/P13激酶/AKT通路。

IRS/P13激酶/AKT通路调控大部分胰岛素代谢作用，包括葡萄糖摄取、糖原合成、糖原分解及脂解作用［27］。

IRS/P13激酶/AKT通路对内皮一氧化氮合酶的激活及NO的生成同样有重要作用。

研究表明，TNF-α通过增加IRS-1的磷酸化水平并下调GLUT4的表达促进IR［28］。

TNF-α功能缺失小鼠被证实可免遭肥胖引起的IR［29］。

此外，FFA可对大鼠肝细胞瘦素受体的基因、蛋白表达水平及磷酸化程度产生一定的抑
制作用，这可能是FFA导致IR的机制之一［30］。

4 FFA作为治疗靶点
降低血浆FFA水平可提高胰岛素敏感性，同时抑制促炎性因子的激活及致动脉粥
样硬化的核因子κB(nuclear factorκB，NFκB)途径，从而减少动脉粥样硬化血管
疾病的发生。

许多降低FFA水平的药物，如阿昔莫司、盐酸、噻唑啉二酮类均可
改善IR［31－33］。

研究表明，姜黄素具有抗高血糖作用并可提高胰岛素敏感性。

姜黄素可通过降低FFA水平而发挥抗脂解作用［34］。

该结果表明，姜黄素可能
通过降低FFA水平改善IR。

HIV-脂营养不良患者经罗格列酮治疗后，胰岛素敏感
性增加，而FFA水平降低［35］。

许多研究FFA与IR之间关系的动物研究表明，药物作用于其中间环节可抑制IR
的发生、发展，提示FFA作为治疗靶点的可能性和潜在价值［36－37］。

例如，链脲霉素诱导的T2DM大鼠中阿司匹林可以通过抑制肝NF-κB的激活和TNF-α
水平改善 IR［36］。

G蛋白偶联受体 40(G-protein linked receptor，GPR40)是胰岛中特异性表达的G蛋白偶联受体，可成为FFA作用与β细胞的中间介质。

在肥胖的Zucker大鼠糖脂代谢中，发现DC260126是GPR40的小分子拮抗物，可显著降低血浆胰岛素水平及改善胰岛素耐受性［37］。

最近研究表明人肝癌HepG2细胞中染料木黄酮可通过靶向作用于JNK而抑制FFAs 诱导的IR［38］。

Stefanovski等［39］推测在饮食诱导的IR发展早期，血浆FFAs可能直接通过β细胞水平的信号或间接通过减少肝胰岛素清除率导致高胰岛素代偿分泌。

5 结语
FFA升高在IR中起重要作用，并且FFA是包括糖尿病、肥胖等多种疾病发生的重要因素。

FFA和胰岛素间的关系为相互作用、相互影响。

FFA参与IR发生的机制
十分复杂，推测为多种因素共同作用。

FFA与胰岛素抵抗密切相关，降低FFA水
平有望提高胰岛素的敏感性。

因此，进一步研究两者之间的相互作用，控制IR和
脂质代谢紊乱，对于糖尿病及相关疾病的治疗具有重要意义。

未来的研究中，深入研究FFA与IR的机制，寻找降低FFA水平方法亟待解决。

【参考文献】
【相关文献】
［1］丁世英，申竹芳，谢明智.PAR与胰岛素抵抗［J］.中国药理学通报，2002，18(3):241-245. ［2］丁少川，张瑞珍，刘成桂.2型糖尿病与胰岛素抵抗和代谢综合征［J］.现代预防医学，2009，
36(3):564-566.
［3］Kershaw EE，Flier JS.Adipose tissue as an endocrine organ［J］.JClin Endocrinol Metab，2004，89(6):2548-2556.
［4］龙勇，刘随心.奥美沙坦对胰岛素抵抗大鼠血浆游离脂肪酸及脂蛋白水平的影响［J］.中国煤炭工业医学杂志，2008，11(12):1912-1914.
［5］Li H，Li H，Bao Y，et al.Free fatty acids induce endothelial dysfunction and activate protein kinase C and nuclear factor-kappaB pathway in rat aorta［J］.Int JCardiol，2011，152(2):218-224.
［6］Karlsson HK，Chibalin AV，Koistinen HA，et al.Kinetics of GLUT4 trafficking in rat and human skeletal muscle［J］.Diabetes，2009，58(4):847-854.
［7］Kim JK，Wi JK，Woun JH.Plasma free fatty acids decrease insulin-stimulated skeletal muscle glucose uptake by suppressing glycolysis in coscious raos［J］.Diabetes，1996，45(4):446-453.
［8］Lupi R，Dotta F，Marselli L，et al.Prolonged exposure tofree fatty acids has cytostatic and pro-apoptotic effects on human pancreatic islets:evidence that beta-cell death is caspase mediated，partially dependent on ceramide pathway，and Bcl-2 regulated［J］.Diabetes，2002，51(5):1437-1442.
［9］Oprescu AI，Bikopoulos G，Naassan A，et al.Free fatty acidinduced reduction in glucose-stimulated insulin secretion:evidence for a role of oxidative stress in vitro and in vivo［J］.Diabetes，2007，56(12):2927-2937.
［10］Mao J，Luo H，Wu J.Drak2 overexpression results inincreased beta-cell apoptosis after free fatty acid stimulation［J］.J Cell Biochem，2008，105(4):1073-1080.
［11］Charlton M，Sreekumar R，Rasmussen D，et al.Apolipoprotein synthesis in nonalcoholic steatohepatitis［J］.Hepatology，2002，35(4):898-904.
［12］Bergman RN.Non-esterified fatty acids and the liver:why is insulin se2creted into the portal vein?［J］Diabetologia，2000，43(7):946-952.
［13］Poitout V，Robertson RP.Minireview:Secondary beta-cell failure in type 2 diabetes-a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity［J］.Endocrinology，2002，143(2):339-342.
［14］Armoni M，Harel C，Bar-Yoseph F，et al.Free fatty acids repress the Glut4 gene expression in cardiac muscle via novel response elements［J］.J Biol Chem，2005，
280(41):34786-34795l.
［15］Tang Y，Osawa H，Onuma H，et al.Phosphodiesterase3B gene expression is enhanced in the but adipose tissue of obese insulinresistance db/db mouse［J］.Betes Res Clin Pract，2001，54(3):145-155.
［16］Rashid S，Watanabe T，Sakaue T，et al.Mechanisms of HDL lowering in insulin resistant，hypertriglyceridemic states:the combined effect ofHDL triglyceride enrichment
and elevated hepaticlipase activity［J］.Clin Biochem，2003，36(6):421-429.
［17］王燕燕，王晓，汪义军，等.血清TNF-α在糖尿病胰岛素抵抗及微血管病变中的变化［J］.医学研究生学报，2000，13(5):311-313.
［18］Dresner A，Laurent D，Marcucci M，et al.Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1 associated phosphatidylinositol 3-kinase activity［J］.JClin Invest，1999，103(2):253-259.
［19］Boden G，Lebed B，Schatz M，et al.Effects of acute changes of plasma free fatty acids on intramyocellular fat content and insulin resistance in healthy subjects
［J］.Diabetes 2001，50(7):1612-1617.
［20］Itani SI，Ruderman NB，Schmieder，et al.Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol，protein kinase C，and IκB-α［J］.Diabetes，2002，51(7):2005-2011.
［21］Farese R.Diabetes mellitus:a fundamental and clinical text
［M］.Philadelphia:Lippincott，2000:239-251.
［22］Boden G，She P，Mozzoli M，et al.Free fatty acids produce insulin resistance and activate the proinflammatory nuclear factorκB pathway in rat liver［J］.Diabetes，2005，54(12):3458-3465.
［23］Hotamisligil GS.Role of endoplasmic reticulum stress and c-Jun NH2-terminal kinase pathways in inflammation and origin of obesity and diabetes［J］.Diabetes，2005，54(Suppl 2):S73-78.
［24］Inoguchi T，Li P，Umeda F，et al.High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C-dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells［J］.Diabetes，2000，49(11):1939-1945. ［25］Shi A，Kokoeva V，Inouye K，et al.TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance［J］.J Clin Invest，2006，116(11):3015-3025.
［26］Yu C，Chen Y，Cline GW，et al.Mechanism by which fatty acids inhibit activation
of insulin receptor substrate-1(IRS-1)-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity in muscle［J］.J Biol Chem，2002，277(52):50230-50236.
［27］Saltiel AR，Kahn CR.Insulin signaling and the regulation of glucose and lipid metabolism［J］.Nature，2001，414(6865):799-806.
［28］Kahn BB，Flier JS.Obesity and insulin resistance［J］.JClin Invest，2000，
106(4):473-481.
［29］Uysal KT，Wiesbrock SM，Marino MW，et al.Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function［J］.Nature，1997，389(6651):610-614.
［30］郭启煜，高妍，丛琳，等.游离脂肪酸对大鼠细胞瘦素受体基因、蛋白表达及酪氨酸磷酸化的影响［J］.医学研究生学报，2003，16(9):659-662.
［31］Santomauro AT，Boden G，Silva M，et al.Overnight lowering of free fatty acids with acipimox improves insulin resistance and glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic subjects［J］.Diabetes，1999，48(9):1836-1841.
［32］Chen X，Iqbal N，Boden G.The effects of free fatty acids on gluconeogenesis and glycogenolysis in normal subjects［J］.J Clin Invest，1999，103(3):365-372.
［33］Boden G，Homko C，Mozzoli M，et al.Thiazolidinediones upregulate fatty acid uptake and oxidation in adipose tissue of diabetic patients［J］.Diabetes，2005，
54(3):880-885.
［34］El-Moselhy MA，Taye A，Sharkawi SS，et al.The antihyperglycemic effect of curcumin in high fat diet fed rats.Role of TNF-α and free fatty acids［J］.Food Chem Toxicol，2011，49(5):1129-1140.
［35］van Wijk JP，Hoepelman AI，de Koning EJ，et al.Differential effects of rosiglitazone and metformin on postprandial lipemia in patients with HIV-lipodystrophy ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2011，31(1):228-233.
［36］Sun X，Han F，Yi J，et al.Effect of aspirin on the expression of hepatocyte NF-κB and serum TNF-α in streptozotocin-induced type 2 diabetic rats［J］.JKorean Med Sci，2011，26(6):765-770.
［37］Zhang X，Yan G，Li Y，et al.DC260126，a small-molecule antagonist of GPR40，improves insulin tolerance but not glucose tolerance in obese Zucker rats［J］.Biomed Pharmacother，2010，64(9):647-651.
［38］Lei H，Lu F，Dong H.Genistein reverses free fatty acid-induced insulin resistance in HepG2 hepatocytes through targeting JNK［J］.JHuazhong Univ Sci Technol Med Sci，2011，31(2):185-189.
［39］Stefanovski D，Richey JM，Woolcott O，et al.Consistency of the disposition index in the face of diet induced insulin resistance:Potential role of FFA［J］.PLoSOne，2011，6(3):e18134.。