干扰素治疗与表面抗原转阴

乙型肝炎病毒进入细胞后，通过脱衣壳而释放出松弛型DNA（rcDNA）,进入细胞核内，在DNA多聚酶的作用下，正链进一步延长，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）.以cccDNA为模板，在细胞核内转录前基因组RNA和翻译各种病毒蛋白的mRNA，转录后的模板仍然完整，一直存在于细胞核中，感染肝细胞不清除，cccDNA则一直存在，因此HBV cccDNA的存在是慢性乙型肝炎病毒持续存在并难以清除的
最根本原因。

慢性乙型肝炎病毒感染后，我们能从血液中检测出的病毒成分有HBV DNA、HBeAg和HBsAg。

在这些成分中，血液中的HBV DNA含量水平取决于细胞内病毒的复制和外周血液中病毒的清除速度，在抗病毒治疗过程中不与细胞内cccDNA 的清除程度和病毒感染细胞的清除程度相平行。

虽然病毒感染细胞的清除程度可以反应在血液中HBeAg含量的下降上，但由于HBV前C区的变异可以导致产HbeAg 阴性病毒株，从而血液中HBeAg的含量也不一定与肝脏或肝细胞内cccDNA水平相平行。

HbsAg作为病毒外膜蛋白的主要成分，在病毒的复制过程中，表达的外膜蛋白有90%过剩，并不组装为病毒颗粒，为以管状颗粒和小球形颗粒存在，这些外膜蛋白颗粒的数量是病毒颗粒数量的1000倍以上，使其成为HBV感染后血清学检测最重要的成分，血液中HBsAg的含量与肝脏内HBV含量(r=0.43,
P=0.028)和cccDNA含量(r=0.54, P=0.004)相平行。

在干扰素抗病毒治疗中血液中HBsAg含量下降程度与肝脏内cccDNA含量(r=0.68, P<0.0001)和HBV含量(r=0.65, P<0.0001)的清除程度有更好的相关性。

由于慢性乙型肝炎的治疗，以病毒感染肝细胞的清除和肝脏cccNDA消失为疾病控制的根本，而血液中HBsAg的变化和消失可以反映肝脏中病毒和cccNDA 的清除情况，因此慢性乙型肝炎抗病毒最高目标为HBsAg消失，HBsAg的消失意味着慢性乙型肝炎临床问题得到解决(resolved)。

慢性乙型肝炎获得血液中HBsAg消失后，患者的肝脏炎症和纤维化可以达到长久的改善。

Arase Y等对231例获得HBsAg血清学转换的慢性乙型肝炎患者进行了平均6.5年的生化、病毒学、组织学观察，结果87.9%的患者在1年后保持转氨酶正常，在检查了组织病理的13例患者，均有肝脏炎症的改善，164例无肝硬化的患者，无一例发生肝硬化或肝细胞癌。

Korevaar A等对干扰素治疗后获得HBsAg血清学转换和患者进行肝脏组织病理学研究结果显示，在获得了HBsAg血清学转换的患者，90%患者的肝
脏组织学炎症有改善，10%稳定状态，而无HBsAg血清学转换的患者只有60%的炎症有改善；90%HBsAg血清学转换患者肝纤维化有改善和稳定，而无HBsAg转换者，有31%发生纤维化的进展。

Chen YC等对218例发生HBsAg自发性血清学转换的慢性乙型肝炎患者进行了长达12-179(平均61.7)个月的长期观察，结果在进入观察时无肝硬化的患者，仅1.6%发展为肝硬化，1.1%发生肝细胞癌，结果表明HBsAg血清学转换可保持良好的临床结果，在45岁前未发生肝硬化和不合并其他病毒感染者，无1例发生肝硬化、肝细胞癌和死亡，结果表明，慢性乙型肝炎患者，越早获得HBsAg血清学转换，临床结果越好。

在临床需要注意的是，虽然随着慢性HBV感染者年龄的增加，自发的HBsAg 血清学转换率有显著的增加。

但对有些患者并不能获得应有的好的临床结果，因为随着疾病的自然发展，虽然患者发生了HBsAg的血清学转换，但患者已经进入到肝硬化阶段。

因此，抗病毒治疗获得的HBsAg可能与自发发生的HBsAg还有所区别，因为干扰素治疗可以使患者在相对较短的时期内，或使患者在年龄较轻时出现HBsAg消失和血清学转换，使患者获得更加长久的效果。

因此，HBsAg的消失和血清学转换成为慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的最高目标，年美国肝病协会2007慢性乙型肝炎治疗指南明确指出，HbsAg的消失是慢性乙型肝炎治疗终点。

随着干扰素在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用，特别是PEG-IFN a-2a的广泛应用以来，近些年越来越多的患者出现血清HBsAg的消失或血清学转换。

干扰素由于有直接的抑制病毒复制和通过提高HBV特异性免疫功能而清除HBV感染肝细胞的双重作用，与核苷类似物抗HBV治疗相比可显著降低血液中HBsAg水平，干扰素治疗后随着时间的延长，有更多的患者获得HBsAg血清学转换，罗氏派罗欣Ⅲ期临床试验结果显示，在派罗欣治疗1年后1、2和3年分别有6%、8%和11%的患者出现HBsAg清除,而核苷类似物治疗1年的HBsAg消失率与自发清除率相
似，不到1%。

在慢性乙型肝炎的干扰素抗病毒治疗中，我们通常观察的病毒学指标有HBV DNA含量、HBeAg阳性患者的HBeAg相对含量和HBsAg含量的变化，这些指标含量的变化可评价患者的疗效和预示患者治疗后的结果，在这些指标中，能预示患者能否取得HBsAg消失或血清学转换的最重要指标是血清中HbsAg含量，治疗过程中HBsAg下降越明显或下降幅度越大者，发生HBsAg清除的几率越高，罗氏公
司派罗欣治疗慢性乙型肝炎的国际多中心Ⅲ期临床试验研究资料表明，治疗48周时，HBsAg含量下降幅度大于2 log者，3年以后HBsAg的清除率达到42%，而下降幅度小于2 log者3年后HBsAg清除率仅3%(RR = 14.6,95% CI
5.5-38.5,P<0.0001)；治疗48周血清中HbsAg含量下降到低于10 IU/ml者，3年后的HBsAg清除率高达52%，而治疗48周结束时HBsAg含量仍大于10 IU/ml 者，3年后HBsAg的清除率仅为2%(RR = 22.8,95% CI 8–649,P<0.0001),试验结果表明HBsAg的下降程度和幅度可强烈预示HBsAg发生的可能性，在临床个体的治疗中HBsAg含量的动态观察具有重要的作用。

治疗过程中HBV DNA含量和HBeAg含量的变化也非常重要，如果治疗过程中HBV DNA和HBeAg含量无应答甚至无变化者，则不可能出现HBsAg的清除。

虽然HBV DNA的变化受血液中HBV DNA 的清除速度、细胞内HBV复制的抑制和病毒感染肝细胞清除速度和程度的影响，但HBV DNA的早期或快速清除可以反映患者对IFN作用敏感、减少HBV对肝细胞的感染和间接反应病毒感染肝细胞的清除。

与HBsAg相似，有研究表明，HBeAg 的下降速度和程度也与病毒感染肝细胞的清除程度相关，因此，对HBeAg阳性慢性乙型肝炎，也须对HBeAg含量进行动态观察。

虽然治疗过程中病毒标志物的动态观察和变化可以预测HBsAg的清除，但更多的患者可能因为疗程不足而使治疗过程中已经下降的HBsAg含量，往往因为过早停止治疗而上升，因此，在慢性乙型肝炎干扰素抗病毒的临床实践中更应该的是将治疗时间延长，直至发生HBsAg的清除，甚至发生血清学转换，研究表明，在HBeAg阳性患者，在获得HBeAg血清学转换后继续治疗6各月，可将HBsAg 的清除率提高至17%-20%，疗程的延长对提高HBsAg的清除率非常重要。

虽然HBsAg的清除和血清学转换可以使患者获得良好的持久临床结果，可以使慢性HBV感染者的临床问题得以解决，但不等同于乙型肝炎病毒问题的最终解决。

Arase Y等用巢式PCR方法对HBsAg清除的慢性乙型肝炎患者血液中的HBV DNA进行了长久的观察，结果显示，在患者HBsAg血清转换后的1年、5年和10年后的HBV DNA阳性检出率分别为71.4% (50/70)、21.4% (15/70)和14.3% (3/21)。

因此，在患者发生HBsAg清除后仍有许多问题需要进一步研究，如HBsAg 消失而无抗HBs出现者的疗程、如何提高HBsAg血清转换率、HBeAg后于HBsAg 消失或血清学转换的疗程和HBsAg消失或血清学转换后的随访程序等。