药品质量研究与质量标准制定的技术要求

我国创制的或只有文献记载，国内 外药典未收载的药品的吸收系数测定， 应按照《中国药品标准操作规范》的方 法，应至少用五台不同型号的仪器测定， 测定的数据经统计学处理，其平均值确 定为该品种的吸收系数，其限度范围一 般为平均值的±3%，E 较小时，也可 放宽至±5%，一般采用三位有效数。测 定结果可列表，见表3。
D. 称取供试品时，其称量准确度应按中国药典规定要求， 供试品溶液应配制成高低二个浓度，高浓度溶液的吸收度在 0.6 – 0.8之间，低浓度溶液的吸收度在0.3 – 0.4之间，同台仪 器测定的2份结果，对平均值的偏差应不超过±0.3%，否则应 重新测定，应注明测定时的温度，并考察溶液的稳定性。
吸收系数（E ）测定
⑵ 吸收系数（E ） 化合物对光的选择性吸收波长
及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数 之一，将其列入性状项下，不仅可考查药品的质量，并可作 为其制剂含量或溶出度测定中选用E 值的依据。因此，凡 制剂的含量测定采用E 计算的紫外分光光度法，而其原 料药的含量测定因根据精密度的要求而采用其他方法（中和 法、非水法）的品种，均应在原料药的性状项下增订“吸收 系数”，用于测定吸收系数的供试品应为精制品，应同时测 定2份，应尽可能采用其制剂的含量测定中的条件，使原料 药的含量标准能与其制剂相适应。所用溶剂，除应满足该物 质光学特性的需要外，还应考虑“易得、价廉、低毒”的原 则，避免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂；对于极性化合 物，水是一种廉价的溶剂，也可考虑用0-1mol/me氢氧化钠 溶液或缓冲液等，供试品溶液与制备要强调定量稀释；
⑻ 碘值、酸值、皂值、羟值等
应取精制品进行测定，测定方 法和操作中的注意事项参照中国药 典现行版和《中国药品检验标准操 作规范》，如实验操作与药典方法 不同之处，要详细列出检验方法并 说明理由，所订限度则根据测定结 果而定。
⑼ 馏程
主要检查该药品纯杂程度，不同于 “沸点”，因此对相应品种应规定范围， 数值精度一般1℃也可书写至0.5℃。
物理常数的测定结果，不仅对药品具有鉴别 意义，也反映药品的纯杂程度，因而数值范围规 定必须明确并切合实际，不要用“约”字。制订 理化常数范围则是以临床用药品（3 -- 5批）测得 的数据为依据而制订，研究时尽量查阅国内外的 现行版药典及文献资料或国外对照药品的实测值 进行比较。
物理常数测定必须用精制品，测定方法应按 中国药典附录进行测定，在操作中另有特殊要求 应注明经过按规定方法的检定，并注明仪器型号， 各常数至少应测定三次。
⑺ 粘度
系指流体对流动的阻抗能力，用平 氏粘度计测定，应记录测定温度，毛细 管内径，一般控制流出时间约100秒， 记录并计算测得值，单位mm2/s，用旋 转粘度计测定，应记录仪器型号、测定 温度、转子号、转速，记录并计算测得 值，单位Pa·S所用粘度计均应经计量部 门检定，并取得该支（台）粘度计的常 数K（或K’），在研究资料中写明。
⑴ 熔点
已知结构的化学原料药，熔点 是重要的物理常数之一。根据熔点、 熔距，可鉴别、检查该药品的纯杂 程度熔点范围一般为3℃— 4℃，个 别品种可放宽至6℃；熔距不可过宽， 一般不超过2℃。
测定熔点的药品，应是在熔点以下遇热时的晶型不转 化，其初熔点和终熔点易于判断的品种；对于熔点在 200℃以上并同时分解的品种，一般可不订入质量标准中； 对于熔点难以判断或熔融同时分解的药品，以及一、二类 新药的熔点，应用DSC或TG热分析予以辅佐；对熔融同 时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色、产生气泡 等，通常当供试品在毛细管中开始局部液化，出现液滴或 开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失 全部液化时作为全熔温度时的温度，作为熔融分解温度； 对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生 突变（气泡很快上窜，色泽明显变深），有时固相消失不 明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。 熔点数值的精度一般1℃，也可书写至0.5℃。
在药品性状（包括以上各项物理常 数）研究中，应查阅国外现行版药典及 其他参考文献的数值作比较。测定结果 可列表。
表2 药品性状项下测定数据
批号 项目 010212 010213 010214 010215
外观
熔点
吸收 系数 比旋度
白色结晶 白色结晶 类白色结 白色结晶 性粉末 性粉末 性粉末 性粉末
凡有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条 件有关的性质均应择要记述。
2、溶解度
是药品的一种物理性质，在一定程度上 反映药品的纯度，在其溶剂选择上，应尽量 采用与药品溶解特性密切相关、与精制、质 量测定、制剂处方与工艺有关的溶剂，一般 采用药典凡例中分等级的方式（极易溶解、 易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎 不溶或不溶），品种应简化，并避免使用昂 贵或不常用的溶剂，在酸或碱性溶液中的溶 解度放在最后，所用酸或碱性溶液要明确注 明名称和浓度（不要用稀酸或稀碱）可列表：
2、色谱法
采用与对照品（或经确证的已知药品）在相同 条件下进行色谱分离并进行比较，要求其保留行为 和检验结果都相互一致作为鉴别药品真伪的验记。 如气相色谱法、高效液相法的保留时间及薄层色谱 法RF值及颜色等。
选用色谱法进行鉴别时，必须要求该色谱条件 能保证其与同类药品有良好的分离，也就是要有适 应性试验内容（如盐酸土霉素）。由于色谱法操作 繁琐费时，不宜广泛采用，除非是在检查或含量测 定项下已采用色谱法而附带引用，则有其特点。
⑷ 凝点
系指一种物质由液体凝结 为固体时，在短时间内停留不 变的最高温度，药品的纯度变 更，凝点也随之改变，必要时 应规定其凝点。
⑸ 相对密度
一般用于液体药品，其 数值的有效数应不小于三位， 并按药典附录进行测定。
⑹ 折光率
对于液体药品，尤其是植 物精油，可利用折光率数值区 别不同的油类，测定时应按药 典规定温度（或各该药品项下 规定的温度），限度范围数值 的精度应至小数点第三位。
分子量按最新国际原子 量表计算，最终数值书写至 小数点后第二位。
混合物或组分不定者， 一般不列分子式与分子量。
四、含量限度
化学合成药，或检测办法完善可以保 证其质量的单一提取物应写出其化学名。
含量限度是指按规定的测定方法测得 本品应含“有效物质”的限度。为了能正 确反映药品的含量，一般换算成干燥品的 含量，并按检查项下所规定的“干燥失重” 或“水分”分别写成“按干燥品计算”或 “按无水物计算”。
五、性状
应分别描述药品的外 观色泽、臭味、结晶形状， 和一般的稳定情况及物理 常数。
1、对于外观的描述，气或液体一般用 “无色”，固体药物用“白色”或“类白 色”，尽量避免用特殊的形容词如琥珀色等， 有色药物应根据应有的色泽加以描述。
臭，是指药品本身所固有的，不包括因 混有不应有的残留有机溶剂而带入异臭，具 有特有味觉的药品，必须加以记述，如酸、 辣、等，但毒药、剧药、麻醉药可不作“味” 的记述。
表1
溶解度测定结果
溶剂 称量 溶剂体积 溶质与溶剂比 溶解情况 结论
水 0.96g 0.8ml
1:0.9
完全溶解 极易溶解
乙醇 0.98g 5ml
1:5
完全溶解 易溶
丙酮 0.95g 160ml
1:160
完全溶解 微溶
异丙酮 1mg 10ml
1:10000 不完全溶解 几乎不溶
性状项下记述的外观、臭、味,是一 种感观规定,正文品种中仅作一般性描述, 没有确切的法定检验方法;USP和在 “Geneial Notices”中虽均列有“气味的 检查方法”，但明确指出气味仅是说明 性的，不构成法定标准的组成部分。 USP自20版起，已将“性状”和“溶解 度”自正文品种中删去，而汇总列于全 书后部的参考表中，并说明它们不是纯 度的标准和检查方法，不作为法定标准。
药品质量研究与质 量标准制定的技术
要求
原料药物
原料药物在化学结构 或组份确证后，应对其理 化性质、纯度、含量（效 价）测定进行研究，在此 基础上制定能保证药品安 全有效、科学合理的质量 标准。
一、名称
包括中文名、汉语拼音 名和英文名。
中、英文名称参见国家 药典委员会编篡的《中国药 品通用名称》。
我国考虑到药品的外观性状与 其质量间有一定关联，可对药品的 质量作出初步评价，故在中国药典 的正文中仍予以保留，但在凡例中 明确“遇有对药品的晶型、细度或 溶液的颜色需作严格控制时，应在 检查项下另作具体规定。
对于药品的溶解度，尤其是在出现 明显异常的情况时，应进一步研究以发 现问题（如有机碱的盐，因在成盐工艺 中加入酸量不足，而影响在水中的溶解 度）；溶解度在一定程度上反映药品的 纯度，这与BP和USP的“不作法定要求” 有所不同，并明确“遇有对在特定溶剂 中的溶解性能需作严格控制时，应在检 查项下另作具体规定，如甲醇溶液的澄 清度（奋乃静）。
测定注意事项
A. 测定的供试品应为精制品，水分应另取样测定，扣除 干燥失重，并应同时测定2份。
B. 参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正的检定 方法，对所用的五台不同型号的分光光度计进行全面检定， 所用的容量仪器及天平应经过检定。
C. 测定所用的溶剂，其吸收度应符合规定。吸收池应于 临用时配对。
128℃- 128.5℃- 127.5℃-
129.5℃ 130℃
129℃
128℃129℃
556
555
558
554
＋56.3° ＋56.7° ＋56.4° ＋56.8°
六、鉴别
鉴别试验，要求专属性强， 灵敏度高，重现性好，操作简便、 快速的方法。
常用的有以下三类：
1、化学反应
选择功能团专属化学反 应，包括显色反应、沉淀反 应、盐类离子反应。
含量限度，除用“效价测定”的抗生 素或生化药品采用效价单位表示外，其他用 “含量测定”的药品均以含有效物质的百分 数表示。含量限度一般应规定有上、下限， 其数值一般应准确至0.1%，当含量的高限 不得超过101.0%时，可不写出上限。
含量限度的百分数均系指重量百分数， 不必写上“（g／g）”，但对液体或气体药 品，其含量百分数之后应加注“（g／g）” 或“（ml／ml）”，使之更为明确。
二、有机药物的结构式
按照世界卫生组织 （WHO）拟订的“药品化 学结构式书写指南”绘制。
三、分子式与分子量
凡组成明确的单一化合物，以及 主成分已明确的多组分抗生素，均应 列出分子式。分子式中的元素符号按 国际上的惯例排列，除C排在首位， H排在第二位外，其他元素（包括金 属元素）均应按元素符号的英文字母 顺序依次排在其后，原子数写在该元 素符号的右下侧。
北京通用 PU-1901
0.668 558 0.670 559 0.331 559 0.329 561 0.674 553 0.668 554 0.329 554 0.328 560
北分 WFZ800-D2
0. 556 0.329 561
E
平均值=555 n=20 RSD=0.89%
3、物理常数（相对密度、馏程、熔点、
凝点、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、 羟值、碘值、吸收系数）
是检定药品质量的重要指标，应根据该药品 特性或检定的需要，选载有关的物理常数，一般 固体药品需测定熔点、吸收系数、晶型等。液体 药品要测定沸程、相对密度、粘度、折光率等。 具有手性中心的药品如系天然物提取的单体或合 成拆分得单一旋光物，应测定比旋度并证明其光 学纯度，如属油脂类药品，除相对密度、折光、 熔点等外，还要测定其酸值、碘值、羟值、皂化 值等。
⑶ 旋光度或比旋度
此项是反映手性化合物及其纯度的 主要指标，并可用于制剂的含量测定， 凡具有光学异构体的药品在性状项下的 物理常数中应作比旋度规定，测定时应 注明温度、浓度、溶剂对比旋度的影响， 操作中如有特殊要求应注明，中国药典 一般规定20℃.589nm.限度范围数值的精 度要求，应准确至0.01°。
溶液浓度 （ug/ml）
A吸收度
测定值 E
仪器型号
浓溶液
12.6
11.4
AE
AE
稀溶液
6.3
5.7
AE A E
岛津UV-265 0.664 556 0.654 558 0.330 556 0.325 554
上分751型
0.670 560 0.671 563 0.332 558 0.327 555
PEλ6