熊去氧胆酸预防原发性胆汁性胆管炎肝移植术后复发

肝脏２０２０年１０月第２５卷第１０期
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２０１６，３４５：１２７ １３６．（收稿日期：２０２０ ０９ ２０
）（
本文编辑：赖荣陶）熊去氧胆酸预防原发性胆汁性胆管炎肝移植术后复发
欧鹏程　陈军
作者单位：５１８０２０广东　深圳市人民医院／南方科技大学第一附属医院感染内科（欧鹏程）；深圳市第三人民医院／南方科技大学第二附属医院肝病中心（陈军）
通信作者：陈军，Ｅｍａｉｌ：ｄｒｃｈｅｎｊ
ｕｎ＠１６３．ｃｏｍ 原发性胆汁性胆管炎（
ＰＢＣ）进展致肝癌的发病率越来越高（每年约为３．４／１０００）［１］，但治疗手段有限。

尽管熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）已被广泛使用，但仍有一些ＰＢＣ患者疾病进展。

ＰＢＣ进展至列入肝移植患者名单也在逐年增加，移植术后ＰＢＣ的复
发问题也越来越被关注。

Ｎｅｕｂｅｒｇ
ｅｒ等［２］
１９８２年首次报道ＰＢＣ以来，近些年报道ＰＢＣ移植术后复发比例在１４％～４２％
之间［３ ６］，如何治疗和预防ＰＢＣ肝移植术后复发，
尚未达成统一认识。

一些研究强烈推荐在ＰＢＣ肝移植后立即开始使用ＵＤＣＡ能有效降低疾病复发风险。

这些研究发现，接受肝移植的ＰＢＣ患者使用ＵＤＣＡ能有效预防复发。

以往通常是在确定术后复发才开始使用ＵＤＣＡ，
这样做仅能改善生化学指标，并不能提高存活率［７］。

一项１９８５年至２００５年的回顾性队列研究纳入
１５４例接受移植的ＰＢＣ患者，随访至少１年，共发现５２例复发性ＰＢＣ患者。

校正年龄和性别后，ＰＢＣ复发与死亡或肝移植无关（危险比０．９７，９５％可信区间０．４１～２．３１，犘＝０．９）；其中有３８例复发性ＰＢＣ患者接受ＵＤＣＡ治疗，平均剂量为每天１２ｍｇ／ｋｇ
，持续时间平均为５５个月，３６个月内有５２％的ＵＤＣＡ治疗患者血清碱性磷酸酶和ＡＬＴ复常，而未使用ＵＤＣＡ治疗的患者仅２２％［７］。

Ｂｏｓｃｈ等［８］
对９０例ＰＢＣ肝移植患者进行回顾性分析，同样发现预防性ＵＤＣＡ是唯一能显著降低复发风险的因素（犎犚＝０．３２；９５％犆犐：０．１１～０．９１）。

这些研究虽然明确ＵＤＣＡ能改善生化学指标，但其是否能延缓组织学进展仍不清楚。

Ｃｏｒｐｅｃｈｏｔ团队回顾分析了１９８３年至２０１６年期间１６个医学中心接受ＰＢＣ移植的７８５例患者，主要观察移植后的肝生化异常患者，组织学证实ＰＢＣ复发，有效避免了ＰＢＣ移植后自身抗体的持续假阳性。

在７８５例受试者中，组织学证实的ＰＢＣ复发达２３３人（３０％），随访１０年的复发率为３６％，仅有１９０例（２４％）在移植后接受了预防性ＵＤＣＡ治
疗［９］。

有研究表明，ＰＢＣ肝移植后复发并未影响供肝和患者的生存，使以往对术后复发未得到重视，全球ＰＢＣ研究小组的结果则不尽相同。

Ｃｏｒｐｅｃｈｏｔ等发现在ＰＢＣ复发者中，供肝和患者死亡风险比分别为１．９３和１．９６；在６０例移植失败的患者中，有２４例（４０％）与ＰＢＣ复发有关。

多因素分析显示，ＵＤＣＡ能降低复发风险（风险比０．４１，９５％犆犐０．２８～
０．６１；犘＜０．０００１）；·
７２０１·
ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ
，Ｏｃｔ．２０２０，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１０非ＵＤＣＡ组和预防使用ＵＤＣＡ组的１０年复发率分别为３７％
和１８％。

Ｐｏｌｓｏｎ等［１０］研究结果显示，９例肝活检明确诊断ＰＢＣ
术后复发考虑与使用环孢素有关，而该研究提示术后复发可能与使用他克莫司有关，
环孢素能降低复发率，因此推荐环孢素替代他克莫司作为免疫抑制治疗。

分析其原因，ＰＢＣ的主要病变是由于胆道微环境的紊乱导致胆道上皮病变。

这也提示了利胆药物，如奥贝胆酸和苯扎贝特等在预防和治疗复发性ＰＢＣ中具有潜在的应用价值。

另外，以往普遍认为年龄小是复发的
危险因素，临床症状更严重，预后也更差［１１］；但该研究发现
ＰＢＣ诊断年龄或移植年龄越小，
疾病复发的风险越低［９
］。

这些
不同的结论以及疾病进展快慢程度与复发率是否相关都需要进一步研究。

按照分级证据指南，Ｃｏｒｐｅｃｈｏｔ的队列研究证据级别并不高。

但对于ＰＢＣ肝移植术后复发这一罕见病的少见手术（移植）并发症来说，具有重要参考意义。

除了ＰＢＣ移植后复发以及ＵＤＣＡ预防性治疗之外，罕见病及其管理的相关问题及其研究同样备受关注。

对于罕见病，越来越多的研究关注不同治疗方法模型评估效果（如“真实世界研究”）。

全球ＰＢＣ研究小组关于ＵＤＣＡ和ＰＢＣ复发的研究就是一个很好的例证，
说明“真实世界数据”方法在回答传统试验方法无法回答的关键问题时具有非常重要的价值。

同时，以“真实世界数据”为基础的干预评估中，将来需重点关注评估不良事件方法的有效性。

总之，ＰＢＣ患者在肝移植后立即开始预防性使用ＵＤＣＡ治疗不但可以明显降低患者死亡率及供肝失效风险，而且服药风险及成本均较低。

所以，
在没有高标准级别证据的临床试验数据之前，基于药物临床安全性，强烈推荐使用ＵＤＣＡ作为预防ＰＢＣ移植术后复发的常规治疗。

参　考　文　献
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）（本文编辑：赖荣陶）
ＣＯＶＩＤ １９流行期消除ＨＢＶ感染的机遇与挑战
周双男　刘鸿凌
作者单位：１０００３９　北京　解放军总医院第五医学中心肝病医学部
通信作者：刘鸿凌，Ｅｍａｉｌ：ｌｈｌ７１２５＠
ｓｉｎａ．ｃｏｍ
２０１９年１２月由ＳＡＲＳ ＣＯＶ ２引起的ＣＯＶＩＤ １９在全球流行，目前累计确诊患者超过３０００万，死亡人数超过９４万，
临床上尚无有效疫苗［１ ２］。

突发公共卫生政策主要聚焦于ＣＯＶＩＤ
１９疫苗的研究，
有可能忽略其他病毒疫苗的接种覆盖率［３］。

疫苗预防疾病性价比高，小儿麻痹症、麻疹、白喉、黄热病和百日咳等传染病的发病率明显下降均与疫苗接种有关，大规模接种
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８２０１·。