如何在早期识别急性缺血性卒中出血转化？

如何在早期识别急性缺血性卒中出血转化？
出血转化是急性缺血性卒中再灌注治疗后的主要并发症之一，包括症状性出血转化和非症状性出血转化，其中症状性颅内出血（sICH）往往与不良预后密切相关。

有研究指出sICH是缺血性卒中患者3个月内死亡的独立危险因素。

如何有效预测出血转化，对于指导缺血性卒中的治疗有重要的意义。

本文总结了缺血性卒中发生出血转化的影像学标志物及血清标志物，为出血转化的早期识别提供参考。

01
出血转化的影像学标志物
CT平扫预测出血转化
▍ 1/3 大脑中动脉规则
欧洲急性卒中协作研究提出“1/3 大脑中动脉规则”，即CT平扫显示的缺血性病变范围小于大脑中动脉供血区1/3 的病人适合接受溶栓治疗；而大于1/3 大脑中动脉供血区的病人接受溶栓治疗，其实质出血率增加3.5 倍。

Kalafut 等研究显示急诊科、神经科及放射科医师在判断梗死体积大于1/3 大脑中动脉供血区的敏感度为78%。

但是，该规则在评价缺血性病变范围方面难以定量评估。

▍ ASPECTS评分
ASPECTS是一种基于CT平扫的并且能够快速半定量评估大脑中动脉区域脑组织早期缺血性改变的简单可靠的方法，有助于判断溶栓效果和预后。

早期研究发现CT平扫ASPECTS<7 分是病人临床预后不良及溶栓后sICH 的独立预测因素；溶栓治疗后ASPECTS≤7 分时，发生出血转化的概率是>7 分者的14倍。

Lin 等回顾性研究结果显示ASPECTS最佳阈值≤5 分作为独立预测因子，其敏感度和特异度分别为75%和85.5%。

急性前循环缺血性卒中血管内治疗注册研究结果显示，ASPECTS<6分是血管内治疗后sICH 的危险因素。

▍高密度大脑中动脉征
高密度大脑中动脉征（HMCAS）是指CT上大脑中动脉密度较对
侧增高，代表急性血栓形成，是超急性缺血性脑卒中在CT 上的唯一影像表现，具有高度特异性。

多项研究结果表明HMCAS 是急性前循环卒中病人静脉溶栓后HT的独立危险因素。

▍造影剂外渗
血管内治疗后立即进行的CT平扫可发现缺血病灶局部有无造影剂外渗，依此判断病变动脉管壁的通透性、血脑屏障破坏程度及出血转化的风险。

研究表明，介入治疗后有造影剂外渗的缺血性卒中患者出血转化率高于无造影剂外渗患者（33.8% vs 11.0%）。

CT平扫显示的造影剂外渗对出血转化的阳性预测值为84.2%，阴性预测值为92%；对血肿型出血（PH）2型出血转化的阳性及阴性预测值均可达到100%。

另有研究发现，造影剂外渗部位较外渗本身预测出血转化风险的价值更高，因多在MCA主干近豆纹动脉开口处注射造影剂，局限于基底节区的造影剂外渗常见，但其预测出血转化风险的价值低；当造影剂外渗累及皮层时，表明血脑屏障受损广泛，再灌注损伤严重，症状性出血转化风险增加。

该研究入组患者中造影剂外渗累及皮层者血管内治疗后症状性出血转化率显著高于未累及皮层者（39.4% vs 0.04%）。

CTA预测出血转化
▍血栓负荷评分
Puetz 等提出了基于CTA的血栓负荷评分，评分如下：颈内动脉蝶鞍下段（1 分），颈内动脉蝶鞍上段（2 分），大脑中动脉M1近段（2 分），大脑中动脉M1 远段（2 分），大脑中动脉M2 段（1 分×2），大脑前动脉A1 段（1 分），总分10 分。

每一处血管闭塞减去相应分数，分数越高（即血栓负荷越少），病人预后越好，颅内出血转化的风险越低。

▍侧支循环
颅脑CTA尤其是多时相CTA对脑侧支循环状态可进行有效评估。

此外，CTA源图像亦可显示缺血损伤的面积及程度，并依此预测出血转化风险。

研究表明，对于缺血性卒中静脉溶栓后血管未再通者，出血转化风险与脑梗死核心密切相关，而与侧支循环评分及是否使用rt-
PA无相关性；而血管再通者出血转化风险与侧支循环不良密切相关，侧支循环良好、中等及不良组出血转化的发生率分别为7.4%、14.8%及34.1%。

CTA源图像的低密度代表核心坏死灶大小，与严重缺血导致血管内皮细胞肿胀，血管内造影剂减少有关，也反映了侧支循环不良及局部组织的严重缺血。

研究发现，当CTA源图像上的最低密度区与对侧组织CT值相差超过8.1HU时，其发生出血转化及不良预后的风险增加，受试者工作特征曲线分析显示，将CT差值8.1HU作为界限值预测出血转化的敏感性为69%，特异性为90%。

也有研究者应用CTA源图像进行ASPECTS评分，发现以ASPECTS＜5分作为界限值预测出血转化的敏感性及特异性分别为75%和85.5%。

多模式CT预测出血转化
CT脑灌注可以准确迅速反映脑部的血流状况、明确其缺血情况及血脑屏障损害程度，并依次来预测脑卒中患者的出血转化风险。

通过影像后处理软件可以提供与大脑血流灌注、血脑屏障通透性与完整性相对应的指标，包括脑血容量（CBV）、脑血流量（CBF）、造影剂平均通过时间（MTT）、造影剂达峰时间（TTP）、去卷积化处理后的造影剂最大达峰时间（Tmax）、表面毛细血管渗透性（PS）等指标。

不同的影像后处理软件对于影像文件的处理得出的结论也不相同，DEFUSE 3试验与DAWN试验均以RAPID软件的影像后处理结果作为标准。

除此以外，Mistar软件以及CT Perfusion 2软件的处理结果可能存在差异，但都以Tmax>6 s为缺血半暗带，Tmax>6 s，相对脑平均血流量（rCBF）<30%的正常脑组织为核心梗死灶。

由于CT机自带的影像后处理软件系统千差万别，并存在显著差异，因此影像学模型建立存在困难。

Yassi等使用Matlab软件研究表明，Tmax>14 s，核心梗死灶体积>5 mL为出血转化的独立高危因素。

近年来，对于大脑中动脉闭塞的患者，有人提出患侧外侧裂区的最大血流速度可以提示预后及颅内的出血情况，与侧支循环的软脑膜评分相比更加简捷。

MRI预测出血转化
MRI-DWI序列在预测出血转化方面有着良好的应用，DWI测得的核心梗死灶体积大小可以有效预测出血转化。

除此之外，磁共振血脑屏障通透性参数恢复百分比可以有效反映血脑屏障的损伤程度，从而评估急性缺血性卒中发生出血转化的风险。

Campbell等通过DWI 序列分别对以0、2.5%、5%和10%为阈值标准确定的极低脑血容量（VLCBV）体积进行测量，表明2.5%确定的VLCBV体积＞2 mL者在tPA溶栓治疗后发生出血转化的风险增加，尤其适用于治疗后发生再灌注综合征的患者。

MRI的FLAIR序列显示的缺血早期高信号改变、脑白质疏松及增强MRI显示的MCA闭塞征均可预测出血转化风险。

研究表明，FLAIR 早期高信号改变是再灌注治疗后出血转化的独立危险因素（OR 18，95%CI 2-175）（OR 4.37，95%CI 1.72-11.12）。

多项研究表明中重度脑白质疏松（LA）增加溶栓后出血转化风险。

MRI的T2WI及FLAIR序列可清晰的显示LA病灶，从而预测出血转化风险。

刘艳艳等发现FLAIR显示中重度LA患者溶栓后出血转化发生率高于无LA者（33.3% vs 11.1%）。

该课题组另一项研究也发现，FLAIR序列显示中重度LA患者进行静脉溶栓治疗，其出血转化风险升高，溶栓组及非溶栓组的出血转化率分别为32.4%和9.4%。

值得注意的是，脑微出血与缺血性卒中出血转化的关系存在争议。

有研究表明微出血≥10个是脑梗死出血转化的独立危险因素。

但是同时有人得出了相反的结论。

近年来，多项荟萃分析更倾向于溶栓前大脑微出血灶的存在并不会导致sICH风险增加以及3个月的病情恶化，即使存在影响，获益也高于风险。

分析影像学证据应当考虑患者的基础情况，影像学单独预测的敏感性和特异性均未令人满意，这也是目前出血转化的影像学预测存在争论的主要原因。

02
血清标志物与出血转化
血脑屏障的破坏是缺血性卒中出血转化的病理基础，因此对血脑屏障通透性的评估可以早期预测出血转化的风险。

MMP-9在缺血性卒中患者表达明显升高，尤其是tPA静脉溶栓的患者。

MMP-9能够直接
降解血脑屏障的组成成分，如紧密连接蛋白、细胞外基质等，导致血脑屏障破坏；抑制MMP-9能够减少出血转化的风险，血清MMP-9≥140 ng/mL可能与高出血转化风险密切相关，因此MMP-9被认为是缺血性卒中出血转化的关键标志物之一。

此外，血脑屏障通透性相关蛋白S100β蛋白和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在缺血性卒中出血转化患者血清中表达显著升高，与预后不良相关，也可以预测出血转化的发生。

神经免疫炎症参与了缺血性卒中的出血转化过程，有研究报道血清中性粒细胞升高是缺血性卒中静脉溶栓后出血转化的独立预测因子，中性粒细胞与淋巴细胞比值≥10.59是sICH的高危因素。

超敏CRP在心源性卒中sICH患者表达显著上调，9.0 mg/L作为界限值预测sICH 的敏感性和特异性分别为64%和69%。

TNF-α、IL-1、IL-6和IL-10等炎症因子也是出血转化的潜在预测因子。

血管内皮细胞功能障碍也是卒中出血转化的重要病理机制之一。

血管内皮生长因子（VEGF）在血管再生和重塑过程中发挥重要作用，而VEGF处理明显增加缺血性卒中模型小鼠出血转化的风险，而抑制VEGF能够减少出血的风险；进一步的机制研究发现VEGF能够促进内源性tPA的表达从而破坏血脑屏障。

蛋白尿和低肾小球滤过率不仅是肾功能不全的标志，也与内皮细胞功能障碍密切相关。

研究表明蛋白尿和低肾小球滤过率也是出血转化的独立预测因子。

此外，高血糖与缺血性卒中出血转化发生密切相关，其机制可能与继发性线粒体功能障碍、氧化应激和血脑屏障破坏有关。

血清基线葡萄糖水平>200 mg/dL的动脉溶栓缺血性卒中患者sICH风险高达36%，而葡萄糖水平<200 mg/dL的患者为9%。

血小板计数<200000/L为发生出血转化的危险因素，以及sICH的独立预测因子。

有研究显示较低的LDL-C水平也与较高的sICH发生风险密切相关。

近年有研究提出血清游离T3作为缺血性卒中出血转化预测的标志物，与血脑屏障无明显关系，提示可寻找与血脑屏障无关的血清标志物作为新方向。

参考文献：
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