Lynch综合征诊治进展

行ＩＨＣ和基因检测。若为ＭＳＩ—Ｌ表现，基本排除是Ｌｙｎｃｈ综合 征患者。ＭＳＩ检测敏感性很高，但是特异性较差。在全部大肠 癌中，大约１５％存在ＭＳＩ－Ｈ，在ＭＳＩ—Ｈ大肠癌中只有２０％一 ２５％的患者是Ｌｙｎｃｈ综合征患者，７５％～８０％ＭＳＩ．Ｈ患者属于 散发性大肠癌，因为ＭＬＨｌ基因甲基化也可以导致肿瘤组织表
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ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－７３８６．２０１３．１４．０６１
２１８５
・综述与讲座・
Ｌｙｎｃｈ综合征诊治进展
杨继清刘新良邵永孚
【关键词】Ｌｙｎｃｈ综合ｇＺ；错配修复基因；微卫星不稳定 【中图分类号】Ｒ ４４２．８ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】
１００２—７３８６（２０１３）１４—２１８５—０２
Ｌｙｎｃｈ综合征是最常见的遗传性大肠癌，属于常染色体显 性遗传疾病。早在１９１３年美国学者Ｗａｒｔｈｉｎ首先报道了一个 Ｌｙｎｃｈ综合症家系，特征为家族多发的非息肉性结肠癌，同时伴 有高发的胃癌和子宫癌。１９６６年，Ｌｙｎｃｈ等…报道了２个大家 系的Ｌｙｎｃｈ综合征病例。医学研究人员通过对上述家族和成 百个类似家系病例的分析发现了Ｌｙｎｃｈ综合征的典型临床特 征。早期研究由于对其认识不足，１９９１年阿姆斯特丹会议将其 定名为遗传性非息肉病性结肠癌（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ
ｍａｎ．
Ｍｅｄ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ
ｎｏｎ－ｐｏｌｙｐａｓｉｓ
ｃａｎｃｅｒ）．Ｊ
Ｇｅｎｅｔ，２００７，４４：３５３－３６２． ３
癌灶位于结肠，应根据癌变部位行淋巴结清扫并全结肠切除，
回肠直肠吻合，术后定期行肠镜检查及早发现直肠癌变 灶一。１１｜；若癌灶位于直肠，应行全大肠切除，区域淋巴结清扫， 回肠肛管吻合。对于发病年龄早的患者更应如此，因为对于 Ｌｙｎｃｈ综合征患者，大肠局段切除后，保留段大肠发生癌变的几 率很高。文献报道对Ｌｙｎｃｈ综合征结肠癌患者行结肠区段切 除术后，１０年内再发结肠癌的机率为１６％，２０年内再发结肠癌 的机率为４１％，３０年内再发结肠癌的机率为６２％¨…。但是全
Ｎａｉｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２００４，９６：１４０２—１４０３．
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万方数据
２１８６
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行预防性子宫全切，双侧输卵管卵巢切除，可以降低子宫内膜 癌和卵巢癌的发病风险。为了降低胃，十二指肠癌发病风险， 建议从２５～３０岁开始进行上消化道胃镜检查，根据结果决定１
现为ＭＳＩ．Ｈ［７｜。 用ＩＨＣ方法检测ＭＬＨＩ，ＭＳＨ２，ＭＳＨ６和ＰＭＳ２蛋白表达， 对Ｌｙｎｃｈ综合征患者的诊断特异性和敏感性都比较高。并且 ＩＨＣ检测对进一步的基因检测有指导意义，可以协助发现可能 的突变位点。文献报道ＩＨＣ检测对Ｌｙｎｃｈ综合征患者的敏感 性为９２．３％，特异性为１００％。但是，ＩＨＣ方法是以肿瘤蛋白阴 性表达为诊断标准，因此，其技术要求相对较高。 对Ｌｙｎｃｈ综合征患者的最后确诊依赖于血液标本的基因 检测。ＭＭＲ基因的种系突变是诊断Ｌｙｎｃｈ综合征的金标准。 值得注意的是，符合阿姆斯特丹诊断标准的大肠癌患者中有大 约４０％不存在错配修复基因的突变，也不表现ＭＳＩ。这部分患 者不属于Ｌｙｎｃｈ综合征患者，现在把这部分患者归为家族性大 肠癌ｘ型。根据猜测家族性大肠癌ｘ型可能是多个低显性大 肠癌易感基因聚集所致旧Ｊ。 ３治疗与监测 在临床上遇到的Ｌｙｎｃｈ综合征患者分为４种：（１）已经确 诊的Ｌｙｎｃｈ综合征患者，新发生大肠癌或其他相关肿瘤。（２） 行结、直肠癌手术，术后确诊为Ｌｙｎｃｈ综合征。（３）行妇科或其 他器官相关癌症手术后确诊为Ｌｙｎｃｈ综合征。（４）单纯的 ＭＭＲ基因突变携带者。对于其治疗原则有所不同。 对术前已经确诊的Ｌｙｎｃｈ综合征患者，多数专家认为，若
５０岁以下大肠癌患者常规检测ＭＳＩ表达，以便及时发现Ｌｙｎｃｈ
综合征患者。 参考文献
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ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ—ｌｏｗ，ＭＳＩ—Ｌ）。肿瘤组织中存在ＭＳＩ．Ｈ应进
作者单位：０６５０００河北省廊坊市第三人民医院（杨继清）；河北 省保定市第一中心医院肿瘤外科（刘新良）；中国医学科学院肿瘤医院 腹部外科（邵永孚） 通讯作者：刘新良０７１０００河北省保定市第一中心医院肿瘤外科；
Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｘｌｙｈｈ９９９＠１６３．ｃｏｍ
Ｒｕｓｔｇｉ
ＡＫ．Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｏｌｏｎ
ｃａｎｃｅｒ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，２００７，２１：
２５２５－２５３８． ７
结肠切除，尤其是全大肠切除，必然引起患者术后生活质量的
下降。因此，临床医生应向患者充分交代手术风险，可以根据 患者的具体情况采取个性化手术方案。对术后病理提示需要 辅助化疗的Ｌｙｎｃｈ综合征大肠癌患者，不能应用５－ＦＵ为基础 的辅助化疗，因为实验室研究和临床研究均证实，有ＭＳＩ表现 的大肠癌对５一Ｆｕ治疗无效¨２’”１。 对于术后确诊的Ｌｙｎｃｈ综合征患者，专家建议对保留的大 肠，定期进行结肠镜检查，发现有腺瘤癌变倾向时及早进行根 治性手术，防止癌变发生。 对于存在ＭＭＲ基因突变的Ｌｙｎｃｈ综合征未发病者，应进 行严密的监测。２０１０年美国癌症综合网对Ｌｙｎｃｈ综合征患者 的监测建议是：加～２５岁，或者比家族中大肠癌发病最小年龄 早１０年，开始进行结肠镜检查，结肠镜检查每１～２年进行一 次。对大肠癌外的其他恶性肿瘤，如子宫内膜癌和卵巢癌，建 议让妇科肿瘤专家进行监测，向患者宣教子宫内膜癌的医学知 识，提高其认知度，便于症状出现后及早就诊。绝育期女性进
６ ５ ４
Ｌｏｇｈｉ
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Ｌ，Ｂｉａｎｃｈｉ Ｐ，Ｒｏｎｃａｌｌｉ Ｍ，ｅｔ
ａ１．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｂｅｔｈｅｓｄａ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｈｅ－
ｍｉｃｒｏｓａｔ－
ｒｅｄｉｔａｒｙ
ｎｏｎｐｏｌｙｐｏｓｉｓ
ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ
ｃａｎｃｅｒ（Ｌｙｎｃｈ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）ａｎｄ
ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｊ
ｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｓ
ｃａｎｃｅｒ，ＨＮＰＣＣ），随着对其认识的不断深入，２００４年Ｂｅ—
ｔｈｅｓｄａ标准提出继续使用Ｌｙｎｃｈ综合征的命名，多数医学专家 认为这一命名较为确切旧。４ Ｊ。Ｌｙｎｃｈ综合征大肠癌患者多在 ４５岁以前发病，发病部位多在右半结肠，组织学上多为低分化 黏液腺癌或印戒细胞癌，肿瘤组织内有大量淋巴细胞浸润。 Ｌｙｎｃｈ综合征患者有多种组织癌变倾向，如胃、卵巢、胆道、尿 道、小肠、大脑和胰腺等，但是癌变的最常见靶点为结肠和子宫 内膜。５０％一８０％的Ｌｙｎｃｈ综合征患者会发生大肠癌，Ｌｙｎｃｈ 综合症约占全部大肠癌患者的２％一４％［５ ３。子宫内膜是 Ｌｙｎｃｈ综合征的第二个癌变靶点，４０％一６０％的Ｌｙｎｃｈ综合征 患者会发生子宫内膜癌，在女性Ｌｙｎｃｈ综合征患者中子宫内膜 的发病率与大肠癌发病率相当，甚至超过大肠癌发病率。 Ｌｙｃｈ综合征约占全部子宫内膜癌患者的２％【５ Ｊ。 １遗传学基础 ＤＮＡ错配修复基因发生种系突变是Ｌｙｎｃｈ综合征患者发 病的遗传学基础。错配修复基因的主要功能是纠正ＤＮＡ复制 时单个核苷酸的错误配对，其发生突变引起微卫星不稳定（ｍｉ—
ｅｃｔａｌ ｎｏｎｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｃｏｌｏｒ－
蛋白，从而失去纠正ＤＮＡ复制错误的功能哺】。 ２诊断 对于Ｌｙｎｃｈ综合征的诊断可分为临床诊断和分子诊断。 Ｌｙｎｃｈ综合征是常染色体显性遗传病，患者存在ＭＭＲ基因的 种系突变，通过基因检测可以及时发现Ｌｙｎｃｈ综合征患者。但 是目前在实际工作中对每一位大肠癌患者都进行基因检测花 费成本太高，不能广泛应用。另外，目前的基因检测方法对部 分患者还存在假阴性结果。上述的Ｌｙｎｃｈ综合征特征性临床 表现和患者详细的家族史有助于诊断的确立。为了发现Ｌｙｎｃｈ 综合征患者，国际ＨＮＰＣＣ协会先后于１９９１年和１９９９年制定 了阿姆斯特丹Ｉ和阿姆斯特丹Ⅱ标准。按阿姆斯特丹Ⅱ标准 仍有部分Ｌｙｎｃｈ综合征患者漏诊，为了减少漏诊率，２００４美国 国家癌症研究院制定了Ｂｅｔｈｅｓｄａ标准，多数医学专家建议临床 采用Ｂｅｔｈｅｓｄａ标准胆ｏ。建议符合以下Ｂｅｔｈｅｓｄａ标准的大肠癌 患者进行ＭＭＲ基因检测：５０岁以前确诊的大肠癌患者；不论 年龄，发现同时性或异时性的多原发结直肠癌和与ＨＮＰＣＣ相 关的肿瘤患者；小于６０岁，大肠癌标本中检测到高度微卫星不 稳定或特征性组织学表现；一级亲属中至少有一人在５０岁以 前诊断为大肠癌或ｌｙｎｃｈ综合征相关肿瘤；在一级或二级亲属 中，不论发病年龄，有两人或两人以上诊断为大肠癌或ｌｙｎｃｈ综 合征相关肿瘤。 Ｈａｍｐｅｌ等Ｈ１随机对美国５００例大肠癌标本进行了ＭＳＩ和 错配修复蛋白的免疫组织化学ＩＨＣ检测，其中１１３例有异常表 现。对有异常表现的患者进行基因检测，发现了１８例Ｌｙｎｃｈ 综合征先证者，其中只有８例（４４％）患者低于５０岁，１３例 （７２％）符合修改的Ｂｅｔｈｅｓｄａ标准。因此，根据Ｂｅｔｈｅｓｄａ标准来 诊断Ｌｙｎｃｈ综合征，将会导致２８％的Ｌｙｎｃｈ综合征患者漏诊。 目前有２２种分子诊断方式：肿瘤标本检测和血标本基因 检测。肿瘤标本检测又包括ＭＳＩ检测和ＩＨＣ检测。Ｂｅｔｈｅｓｄａ 标准建议采用两个单核苷酸位点（ＢＡＴ－２５，ＢＡＴ－２６）和３个双 核苷酸位点（Ｄ５Ｓ３４６，Ｄ２Ｓ１２３，Ｄ１７Ｓ２５０）来检测ＭＳＩ。有２个及 ２个以上位点突变，提示存在高度微卫星不稳定（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｓ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ－ｈｉｇｈ，ＭＳＩ—Ｈ），１个位点突变则为低卫星不稳定（ｍｉｃ—
～３年重复１次。对于泌尿系统检测，专家推荐每年进行１次
尿液分析。对神经系统，推荐每年专科查体１次。对于其他癌 症检测，目前还没有指导意见ｏ ７｜。目前，我国还没有对Ｌｙｎｃｈ 综合征患者的监测措施达成共识。
Ｌｙｎｃｈ综合征是最常见的遗传性大肠癌，及时发现Ｌｙｎｃｈ
综合征患者对降低癌症的病死率有重要意义，然而很多综合医 院的普通外科医师对Ｌｙｎｃｈ综合征不甚了解，有许多Ｌｙｎｃｈ综 合征患者没有得到及时确诊，导致Ｌｙｎｃｈ综合征患者本人和家 族其他成员不能及时进行监测，病变至中晚期才来医院就诊， 影响了患者的预后。我们认为应该对所有大肠癌患者尤其是
ｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｓ
ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ），ＤＮＡ复制不能正常进行或遗传信
息发生错误传递。ＭＬＨｌ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６和ＰＭＳ２是最常见发生 突变的四个错配修复基因。大约７０％的Ｌｙｎｃｈ综合征患者是 由ＭＳＩ－１２和ｈＭＬＨｌ突变所致，其余３０％多由ＭＳＨ６和ＰＭＳ２突 变所致。不同的错配修复基因发生突变其致癌率不同，ＭＳＨ６ 突变导致大肠癌的发生率低于ＭＳＨ２和ＭＬＨｌ基因突变，但是 其发生子宫内膜癌的几率要高于后两者。错配修复基因发生 突变的主要形式是基因发生截断，导致基因不能翻译出成熟的
５７８３－５７８８． Ｓｔｏｆｆｅｌ Ｅ，Ｍｕｋｈｅｑｅｅ Ｂ，Ｒａｙｍｏｎｄ ＶＭ，ｅｔ ａ１．Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃ— ｔａｌ
ａｎｄ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ
ｃａｎｃｅｒ
ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｌｙｎｃｈ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇａｓ：ｒｅ－
ｅｎｔｅｒｅｌｏｇｙ，２００９，１３７：１６２１—１６２７．