骨组织工程支架材料及其相关的研究进展

第27卷　第5期2008年　10月北京生物医学工程Beijing B i omedical Engineering Vol .27　No .5Oct ober 2008骨组织工程支架材料及其相关的研究进展陈艳梅1　奚廷斐2　郑裕东1基金项目:国家973计划(2007CB936101)资助作者单位:1　北京科技大学材料科学与工程学院(北京　100083)2　中国药品生物制品检定所(北京　100050)作者简介:陈艳梅(1979—),女,博士研究生,主要研究方向为生物材料的安全性评价。

E 2mail:cy m 21223@1631com摘　要　骨缺损的修复一直是长期以来不断深入研究的重点课题之一。

随着组织工程学的兴起,组织工程的原理和技术逐步被应用于人工骨的构建。

本文综述了骨组织工程支架材料的种类及复合支架材料的性能、生物学效应和生物安全性评价方法,同时简介了一种新型的具有三维空间网络结构的纳米支架材料———细菌纤维素,其与羟基磷灰石的复合材料作为骨修复和重建材料具有更好的应用前景。

关键词　支架材料;纳米;生物学效应;安全性评价中图分类号　R318108 文献标识码　A 文章编号　1002-3208(2008)05-0541-06Research progress of scaffold ma ter i a ls and rel a ted proble m s for bone tissue eng i n eer i n g CHEN Yanm ei 1,X I Tingfei 2,ZHEN G Yudong 1　1School of M aterials Science and Engineering,B eijing U niversity of Science and Technology,B eijing 100083;2N ational Institute for the Control of Phar m aceutical and B iological Products,B eijing 100050【Abstract 】　The research of bone defect rest orati on is one of the i m portant research p r ojects recently .W ith thedevel opment of tissue engineering,its p rinci p le and technol ogy are used t o p repare artificial bone with tissue engineering e merging .The type,perf or mance,bi ol ogical effect and bi o 2safety evaluati on of scaffold materials f or tissue engineering are all menti oned in this article .A t the sa me ti m e,bacterial cellul ose (BC ),a kind of novel nano 2grade scaffold materials with 3D 2net w ork structure,is intr oduced .And more the composite of BC and hydr oxyapatite (HA )possesses an excellent pers pective in bone defect rest orati on and restituti on .【Key words 】　scaffold materials;nano;bi ol ogical effect;safety evaluati on1　骨组织工程支架材料骨组织工程支架材料是指能与成骨细胞结合并能植入生物体的材料,它是组织工程化骨的最基本构架。

植入机体后,支架材料与宿主组织接触部分发生化学结合,能长期发挥功能,而不致于在界面处发生松动与破坏。

理想的骨组织工程支架材料应具备以下条件:良好的组织相容性和良好的表面活性,有利于细胞的黏附,并为细胞在其表面生长、增殖和分泌基质提供良好的微环境;具有可塑性,可被加工成所需的形状,并有一定的机械强度,在植入体内后的一定时间内仍可保持其形状,使新形成的组织具有一定的外形;具有三维立体结构,材料必须是高度多孔的,类似泡沫状,孔率应达到80%以上,具有较大的内表面积,一方面有利于细胞的植入黏附,另一方面有利于细胞营养成分的渗入和细胞代谢产物的排出;此外,也是最重要的一个条件就是应该具有很好的生物可降解性,在组织形成过程中逐渐分解,不影响新形成组织的结构和功能。

目前,骨组织工程支架材料主要分为三类:生物衍生材料、陶瓷材料和高分子材料。

生物衍生材料中的异体骨材料具有抗原性,特别是在植体较大时,常常会引起剧烈的免疫排斥反应。

羟基磷灰石是最主要的陶瓷材料,它是骨的无机成分。

合成的羟基磷灰石具有很好的生物活性和生物相容性,具有较高的骨结合能力。

但是由于它的力学性能较差,因此,常将其作为一种复合相,与高分子或生物衍生材料复合制备复合支架材料。

高分子材料中又分为非生物降解型和可生物降解型。

根据生物医用材料的要求,支架材料植入体内后,应尽量避免其与宿主组织的炎性反应,以保证植入材料的长期安全性。

Roel Kuijer 等人对非生物降解聚酯共聚物的支架材料研究表明,不管支架上是否种细胞,植入兔体内后均有部分支架与宿主组织间出现感染症状[1]。

水凝胶类高聚物聚乙烯醇(P VA )也适合于作为组织工程支架材料,特别是近年来研究者已合成出了可降解的P VA作为组织工程支架材料[2]。

它比聚乳酸(P LA)在性能上有更多的优点,特别是它良好的杨氏模量和抗张强度,适用于作为软组织的研究[3]。

因此,生物降解型支架材料是理想的组织工程支架材料,是近年来研究的热点。

本文对生物降解型单一支架材料和复合支架材料做了简要概述,从仿生的原则出发,提出了纳米支架材料研究的必要性,引出一种新型的三维纳米纤维结构材料及其应用;同时提出从分子水平研究支架材料与细胞、组织的相互作用,为材料的安全性评价提供分子水平依据。

111　单一支架材料生物降解型材料也称为生物可吸收型材料,在体温下可以在一定的时间内分解为小分子化合物,由体内代谢排出体外。

该种材料主要包括异体骨、胶原、纤维素、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、壳聚糖(CS)、聚乳酸(P LA)及聚羟基乙酸(PG A)等。

1.1.1　异体骨材料　异体骨材料的广泛研究和应用始于20世纪60年代,Herndon、Chase、Curtiss等发现冷冻法处理后异体骨关节免疫原性明显下降,移植后结果明显优于新鲜骨关节移植。

作为一种骨移植替代材料,异体骨材料不仅具有良好的骨传导作用,还具有良好的骨诱导能力[4]。

根据消除或降低材料抗原性的方法,异体骨材料主要分为异体脱矿骨、异体冻干骨和异体深低温冷冻骨[5]。

由于异体骨的天然网状孔隙系统未受明显破坏,仍保留有原骨的骨小梁、小梁间隙和骨内管腔系统,骨盐支架的三维结构形态依然存在,与化学合成材料相比有其固有的优越特性[627]。

这种天然结构有利于种子细胞的黏附和生长,并为EC M的分泌提供了宽大的表面积和内部空间,同时由于其无机成分主要为羟基磷灰石,与人骨的天然成分相同,因此异体骨具有良好的组织亲和性和结合力[7]。

但是由于异体骨中异体蛋白的抗原性较强,由异体骨引起的免疫排斥反应至今仍然没有完全解决,不能完全保证材料的生物安全性,这就很大程度地限制了这种材料的临床应用。

因此,如何降低或消除异体骨的抗原所引起的免疫排斥反应仍然是异体骨移植成败的关键。

1.1.2　天然生物材料　胶原广泛存在于人和脊椎动物的结缔组织,如皮肤、肌腱、骨和软骨中。

胶原分子结构的不对称性和大量亲水基团的存在,使之具有高度的黏附性和亲水性,在细胞迁移时能起支持和润滑的作用,还可诱导产生趋化因子如血小板生长因子和纤连蛋白等从而对细胞的生长有趋化作用。

此外,胶原蛋白体外应用不仅具有良好的生物活性、生物相容性、可降解性,还具有药物缓释的功能。

壳聚糖是一种天然可降解多糖,生物相容性好,塑形容易,已广泛应用于组织工程研究。

1.1.3　合成高分子材料　细菌纤维素(BC)是由木醋杆菌合成的纤维素,具有超微纤维构成的精致天然超微纤维网状结构,可以作为理想的组织工程可降解支架材料。

聚羟基脂肪酸酯(polyhydr oxyalkanoates, PHA)也是由微生物合成的一类生物高分子材料,具有良好的生物可降解性、生物相容性、安全无毒性及一定的力学性能,因此,近年来,PHA在组织工程中的应用受到越来越多的重视。

目前已被广泛应用的PHA类材料主要有聚羟基丁酸酯(poly2 hydr oxybutyrate,PHB)、聚羟基丁酸2聚羟基戊酸共聚物(poly2hydr oxybutyrate2co2hydr oxyva lerate,PHBV)和聚羟基丁酸-聚羟基己酸共聚物(poly2 hydr oxybutyrate2co2hydr oxyhexanoate,PHBHHx)。

上述这些生物可降解材料具有可控的三维多孔结构,是理想的组织工程支架材料。

美国F DA已批准了聚乳酸(P LA)和聚羟基乙酸(PG A)作为可降解的生物材料的应用。

但是这种高分子材料的降解速率与成骨速率不相适应而不能单独作为骨修复材料使用,需要与胶原或陶瓷类材料复合,以满足骨组织工程支架材料的要求。

112　复合支架材料自然骨是由磷灰石和高分子胶原纤维构成的无机2有机复合材料,具有良好的力学性能。

因此,组织工程支架材料必须具备良好的机械强度和良好的生物相容性,而单一材料很难满足这种综合要求[8]。

因此,作为组织修复材料的主体,复合支架材料应运而生,逐渐受到广泛重视。

一些生物活性无机材料,如生物玻璃、羟基磷灰石和磷酸三钙,已经被用来加入到胶原、壳聚糖、聚乳酸和聚羟基乙酸的基体中来制备新型的骨组织复合支架材料[9-11]。

生理状态中纳米级的磷灰石晶粒在有机质形成的网络结构中有规律的沉积,形成连续的、有支持力的结构[12]。

纳米HA2P A复合支架材料的体外实验表明,其对兔骨髓干细胞(MSC)具有优良的生物相容性,无副作用;体内实验表明其对宿主骨产生优良的骨引导性,支架材料上种上MSC后能提高了骨形・245・北京生物医学工程 第27卷成率[13]。

各种先进的技术开始逐步地应用于复合支架材料的制备。