导论

Useful Information
Corresponding author
阅读文章时要注意：
• • De omnibus dubitandum “怀疑一切”
The task of the creative mind is "not so much to see what no one has seen yet; but to think what nobody has thought yet, about everyone sees.” “独立思考” Self-justification “自圆其说”
RDD=TBDD+PBDD+SBDD
课程考试
• 考试方式： 4000-6000字读书报告（word打印稿） • 读书报告的原文文献选取： 2009年公开发表 英文 论文或综述
文献的类型
• 研究论文 (Articles, Communications) • 专利文献 (Patient Document) • 会议录 (Proceedings) • 综述 (Reviews) 【二次文献】
怎样评价一篇文献的质量高低
• 发表刊物级别 • 通讯作者取得的成就 • 他引情况
读书报告不可以写成…
• 翻译稿 • 信息、知识介绍大杂烩 • 《药物设计学》课程学习体会与感谢信 • 原文不相关的文章（如原文为介绍艾滋病发现历 程与防治，读书报告为抗艾滋病药物）
以往读书报告中存在的问题
• 文献检索方法原始有限 • 文章整体内容把握不足； • 翻译文献的内容较多，个人独立认识很少；
• 药物靶点的多样性：
药物靶点受体蛋白、酶或核酸都是生物大分子，结构复杂 多样、存在差异、功能各异，在药物作用专一性前提下要 求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。（不同的 靶点要求与不同结构的药物产生相互作用；药物关键结构 的改变导致药物活性的改变）
生物体如何解决天然 底物的多样性问题？
• 药物靶点的结构复杂性：
相关学科领域的发展与药物发现
Diazepam 1900前 1950s Quinine
Thalidomide 1960s 1970s TMP
Imatinib
1980s Captopril 1990s 2000s
Aliskiren
物理有机化学计算化学 分子生物学 蛋白质组学 天然产物 有机合成化学 生物化学 蛋白质化学 计算统计学 结构生物学 生物信息学 化学生物学 分离鉴定 生理学
Strongly Recommended Readings
Magazines
Recommended Readings
Journals
读文献重点要读那些内容
1. Title
2. Abstract
3. Introduction
4. Discussion & Conclusion
References
药物设计的基本原理（二）—— 分子识别 (锁钥原理，互补性)
• 定义：药物通过分子 间作用力（可逆）与 靶点相结合，某些药 物可形成共价键（不 可逆）。 • 键合类型：离子键、 氢键、范德华力、偶 极-偶极作用、共价键
普鲁卡因
H2N δ+ C O CH2CH2 O δ− H C2H5 N C2H5
δ− δ+
受体 静电引力 疏水 相互作用
范德华力 偶极-偶极作用
药物设计的基本原理（三）—— 相似性原理
• 定义：相似的化学结构具有相近或相关的 活性 • 经典药物化学的基石：生物电子等排、药 效团、构效关系、肽拟似物、过渡态类似 物、酶自杀性底物、优势结构……
OH O O O CH3
HO
Aspirin
Attracts the females
• 不同序列的蛋白质、糖类、核酸
胰岛素、阿片肽、甲状腺素； P-糖蛋白； t-RNA
• 具有不同解剖学分布的受体亚型
胆碱能受体：M受体(腺体、胃肠平滑肌、瞳孔括约肌…)； N受体：神经肌肉接头与神经节
靶点蛋白的结构柔性可以容纳结构各异的药物分子
H3CO H3CO O N
肾素抑制剂的研究
• 第一代肾素抑制剂，肽类
H-142
H N O O N H N CH3 CH3 H O N
IC50=10nM
H-Pro-His-Pro-HN
Ile-His-Lys-OH
活性弱 代谢稳定性差
NHH3C CH3
• 第二代肾素抑制剂，拟肽类
Remikiren
H3C H3C CH3 S O O O N H O N IC50=0.7nM NH H OH N OH
血管紧张素受体（AT1）拮抗剂
Cl N H3C N OH N NH N N
H3C H3C O CH3 N COOH N NH N N
Losartan • •
Valsartan
导致肾素和血管紧张素I蓄积，而使其血液中浓度增加； 血液中PRA（plasma renin activity）水平升高可导致心 脏病死亡率升高4-6倍，并恶化肾功能衰竭。
生物利用度差 作用时间短 降压效果有限
第三代肾素抑制剂
• Aliskiren (阿利吉伦)——FDA 2007年批准上市
CH3 O H3C CH3 H3C CH3 OH H NH2 N O H3C CH3 O
IC50=0.6nM
SBDD
O H3C O
H2N
PBDD
• 改造肽类骨架，提高药物口服利用度和代谢稳定性（qd） • 肾素S3sp亚口袋（新结合位点）结合，提高活性； • 改进合成工艺，降低成本；
Yes, its sorafenib ONLY!
合理药物设计案例分析
新型肾素抑制剂阿利吉伦的发现
肾素-血管紧张素系统
该系统在原发性高血压和多数肾性高血压中发挥重要作用
药物靶点寻找策略（TBDD）
21世纪初
20世纪70-80年代
20世纪90年代
血管紧张素转化酶II抑制剂（ACEIs）
O HS CH3
√
√
• 专业书籍与教材 (Books & Textbooks) 【三次文献】
如何获取文献
• 涉及药学领域优秀期刊或杂志现刊
• 文献检索引擎 (Web of Knowledge； PubMed；SCI Finder；Beilstein/Gmelin) • 其他来源：光盘数据库、文献中引用或被 引用文献
•
怎样写好一篇读书报告
• 一篇高质量的原文文献 (Interesting, Important and Emergent) • 充分阅读与拓展阅读 • About the story （不求面面俱到，但要重点突出） What? Why? How? • 该研究存在哪些缺陷和不足（批判性阅读）；自身 的见解与认识（独立思考）；自圆其说（说服力）
H3CO
NH2
Donepezil
HO O H HO HO N CH3
Morphine 阿片受体激动剂
N
CH3 NH O
Tacrine
O HO
N CH3
Galantamine
H3C
NH2
Huperzine A
乙酰胆碱酯酶抑制剂 烟碱受体变构调节剂
均为用于老年痴呆治疗 的胆碱酯酶抑制剂
药物设计的基本原理（四）—— 多样性原理
Phe330
Donepezil
Phe330
NH2
1EVE
N
Tacrine
Phe330 1ACJ
CH3 NH O H3C NH2 Huperzine A
1VOT
组合化学 ——解决化合物多样性的理想途径？
传统化学合成方法
组合化学方法
Diversity-oriented libraries/synthesis?
Captopril • •
COOH N
H3C O
Enapril
H N O
O N CH3
COOH
•
导致肾素和血管紧张素I蓄积，血液浓度增加（风险）； cathepsin G和elastase等酶类也能够通过代偿途径将血 管紧张素I直接转化成为血管紧张素II，使ACE抑制剂的 疗效下降（耐药）； 抑制其他信号通路引起血管性水肿和干咳等副作用（副 作用）。
The End
源自文库Ref: Nature Reviews Drug Discovery, 2008, vol 7, 399
Aliskiren与肾素复合物晶体结构
New binding site
2V0Z
药物设计学导论小结
• 药物设计的原理
靶点理论 互补性原理 相似性原理 多样性原理
• 当代药物发现的研究方法
筛选途径 合理药物设计
药物靶点具有结构复杂性，可与各自的配体或底物发生特 异性结合，同时也有足够的结构空间容纳其他分子在相同 或不同的部位结合，这是不同结构类型的药物可竞争性和 非竞争性结合同一靶点的原因。（同一靶点可以与不同结 构的药物发生竞争性或非竞争性相互作用）
生物体如何解决天然底物的多样性问题？
OH
• 氨基酸代谢
（羟基化，甲基化）
HO
NH2 COOH
HO HO
NH2
HO HO
NH2
• 激素样物质
（氧化还原）
HO H3C OH
Tyrosine
H3 C H3 C O OH
Dopamine
Norepinephrine
Olive flies （不对称）
O O
O O
Estradiol
Testosterone
Attracts the males
药物学
药物化学 实验药理学
3D-QSAR QSAR 酶抑制剂 分子药理学 Hansch分析 全新设计
组合化学 合理药 高通量筛选 物设计
药物设计的基本原理（一）——靶 点(Target)学说
• 一种有效的药物必须符合以下两个要求： 1. 与机体内的某一种或多种分子靶点发生 相互作用（药效学要求）； 2. 到达靶点（药动学要求）。 • 药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、 细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白….
Dopamine
HO
OH O N N H S CH3 O O N
HO
NH2
Piroxicam
HO N CH3
Apomorphine
“相似性”的paradox——如何解释以下现象？
相似结构具有不同的活性
HO HO N CH3
不同结构具有相似的活性
H3CO O N
Apomorphine 多巴胺受体激动剂