2022广泛期小细胞肺癌新兴治疗方案主要内容

2022广泛期小细胞肺癌新兴治疗方案主要内容

小细胞肺癌（SCLC）在肺癌发病中占10-15%，与吸烟密切相关，呈高度侵袭性，进展迅速，易致肝、脑转移。超过2/3 的患者初诊广泛期（ES-SCLC）。与非小细胞肺癌不同，潜在治疗靶点相关的基因突变并不常见。

含铂化疗长期以来是ES-SCLC 的标准治疗，尽管最初对化疗敏感，但并不持久，复发的SCLC 通常耐药。这导致了ES-SCLC 中位OS 不超过14 个月，2 年生存率不逾7%。

近期免疫治疗（ICIs）通过对PD-1/PD-L1 的阻断，联合含铂化疗成功改善患者的OS，刷新了ES-SCLC 的治疗进展。针对复发ES-SCLC 的新兴治疗方案也逐渐展露锋芒。

图1：ES-SCLC 系统治疗策略

ES-SCLC 初始一线方案

含铂化疗是ES-SCLC 的治疗基石，EP 方案（铂类＋依托泊苷）应用广泛。顺铂或卡铂联合方案呈等效性。尽管化疗初始取得的治疗反应率高，但超过50% 的患者在6 个月内进展。

化疗＋免疫联合治疗

在沉寂了20 余年后，2 项研究，IMpower133、CASPIAN，证实了ICIs 联合含铂化疗可为ES-SCLC 带来生存获益。

IMpower133 研究中，试验组患者接受EP＋atezolizumab 治疗4 周期，随后以atezolizumab 维持治疗。结果：试验组mPFS 更优，mOS 延长约2 个月。ORR、mDOR 两组间相似。长期随访中，试验组2 年生存率约22%，而对照组约14%。

CASPIAN 研究中，患者接受durvalumab＋EP，或durvalumab＋tremelimumab（抗CTLA4 单抗）＋EP，或EP 方案治疗，其中，免疫治疗组均序贯durvalumab 维持治疗，且单纯化疗组增加2 周期给药。结果：EP＋durvalumab 较单独化疗显著延长患者OS，尽管mPFS 未

达统计学差异，但12 个月PFS 率免疫组占优（18% VS 5%），ORR 亦更佳（68% VS 58%）。长期随访显示，EP＋durvalumab 组2 年OS 率达22.2%，比化疗更优（14.4%）。

需注意的是，tremelimumab 的加入并未带来额外的生存裨益，这与ipilimumab＋EP 方案的研究结果一致，且4 药联合较3 药方案显著增加不良反应，包括严重副反应（45% VS 32%）及治疗相关死亡事件（5% VS 2%）。

KEYNOTE-604 研究探讨了pembrolizumab＋EP 方案治疗ES-SCLC 的疗效与安全性，尽管生存数据有改善，但未达预设的统计学差异。

安全性方面，ICIs 的加入并未造成不良反应的显著增加，irAEs 的发生率约在20-40%，免疫治疗更有助维持生活质量。

疗效预测标记物

遗憾的是，多数标记物对于预测、筛选长期获益人群并无实际帮助。

在小细胞肺癌研究中，PD-L1 表达水平并不能预测一线化＋免的疗效。尤其在小细胞肺癌中，PD-L1 倾向于低表达。

TMB-H 与anti-PD-1±CTLA-4 联合治疗复发SCLC 的疗效则似乎存

在一定联系，但并未经一线验证。

RNA 表达分析指导SCLC 个性化诊疗显示出不俗潜力。研究发现，SCLC 主要存在 4 种亚型，并由至少 3 种转录调节因子控制：ASCL1，NEUROD1，POU2F3。其中，SCLC-I 亚型约占ES-SCLC 的18%，IMpower133 研究显示，该亚型更倾向于从EP＋ICIs 联合治疗中获益。尽管各亚型均可从联合治疗中获益，但SCLC-I 亚型患者OS 获益更优。仍待进一步验证。

ES-SCLC 二线及后线方案

复发ES-SCLC 对铂类的敏感性及持续反应时间，深刻影响着患者的最终预后（表2）。临床上将SCLC 一线化疗后复发时间≥90 天定义为敏感复发，＜90 天定义为耐药复发。荟萃分析显示，复发患者接受二线治疗，敏感复发患者的生存显著优于难治性耐药患者（反应率：27.7% VS 14.8%，mOS：7.7 VS 5.4）。

拓扑替康作为标准二线选项，其中位OS 在6-9 个月之间。

含铂化疗再挑战

重新选用含铂化疗治疗敏感性复发，已是常规选项。

法国一项研究显示，敏感复发患者使用依托泊苷＋卡铂治疗，较拓扑替康改善mPFS 及ORR（mPFS：4.7 VS 2.7；ORR：49% VS 25%），尽管OS 无显著差异（拓扑替康治疗组可选用EP 方案作为三线治疗）。不良反应方面，拓扑替康在G3-4 血液系统毒性及严重trAEs 方面更常见。

上述与日本的研究结果类似。该Ⅲ期研究中，三药方案（顺铂＋依托泊苷＋伊立替康）较拓扑替康单药治疗，成功改善OS（18.2 VS 12.5）。遗憾的是，三药方案毒副反应较明显（G3-4 中性粒细胞减少发生率83% 且31% 伴发热），并未能广泛运用。

Lurbinectedin

Lurbinectedin 是RNA 聚合酶II 抑制剂，可与细胞DNA 双螺旋共价结合，抑制肿瘤细胞的活性转录，导致DNA 断裂及细胞凋亡。

Lurbinectedin 单药二线治疗SCLC（Ⅱ期），ORR 达35%，mPFS 达3.5 月，mOS 为9.3 月。最常见G3-4 不良反应为中性粒细胞减少（46%）。由此，Lurbinectedin 获FDA、EMA 批准用于复发SCLC 的治疗。

联合治疗方面，Lurbinectedin＋多柔比星联合用药时ORR 达65%，但同时G3-4 中性粒细胞减少的发生率高达88%！降剂量后耐受性得到提

升，但治疗反应率下降（36%）。最终，Lurbinectedin＋多柔比星未能改善OS，ATLANTIS 研究错失主要终点。

Lurbinectedin＋伊立替康在初期研究中，ORR 达62%、mPFS 达6.2 个月。敏感人群mPFS 更达8.1 月，超过了一线含铂化疗通常取得的PFS 时间。毒副反应虽高，但属可控范围，G3-4 中性粒细胞减少发生率为62%。

其他化疗选项

药物包括伊立替康、紫衫类、替莫唑胺、氨柔比星、伊立替康脂质体等。

免疫治疗

新兴系统治疗药物

诸多制剂被用于SCLC 临床测试，但尚未转化为成熟可靠的治疗方案。

目前评估的靶点及靶向药物，如DNA 损伤修复（DDR）、δ样配体3（DLL-3）相关制剂，显示出临床潜力。

DDR 与PARPi