PCI围手术期他汀类药物的应用研究

入选患者 (n=191)
•非ST段抬高的ACS患者 •给予早期介入治疗（<48小时）
阿托伐他汀 术前12小时80mg/d 术前2小时40mg/d
(n=86)
阿托伐他汀： 40mg/d
随机分组
PCI术 （n=171）
安慰剂 (n=85)
阿托伐他汀： 40mg/d
主要终点：30天内发生主要心脏不良事件 （死亡、心肌梗死或血运重建）
造影前 12 hrs、2hrs
安慰剂
（191例）
30 天
阿托伐他汀 主要终点:
40mg/d
PCI
30天心脏死
亡, MI, TVR
（靶血管重
建）发生率
J Am Coll Cardiol 2009;54:558–65
ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术 前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后
主要终点(围手术期心梗) • 术后6和12小时，CK-MB>3ULN • 术后6和12小时，肌钙蛋白I>3ULN 次要终点
住院期间死亡、心梗或再次血运重建
NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围 手术期心梗发生
阿托伐他汀组 (n= 338) 对照组 (n = 330)
%
15.8 %
16
安慰剂
95% 83%
P=0.01
40
20
0
1
2
3
7
14
21
30
PCI术后时间（天）
Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.
NAPLES II 研究
ARMYDA-ACS研究
入选患者未服用过他汀
对于已经应用他汀的患者，术前给予负荷量他汀 多早能显示出获益？
Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.
ARMYDA-ACS：PCI术前负荷量阿托伐他汀，显著增加 无心脏事件存活率
无主要心脏不良事件的存活率（％）
试验组负荷 80+40mg/1次 对照组无负荷
100
阿托伐他汀
80
60
两组均用 40mg/d，30天
不良心血 管事件的 残余风险
PCI术加重了血管内皮损伤
CAG vs. PCI：观察内皮损伤/异常 -CAG(n=15)：造影前和后15分钟查血 -PCI (n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血 检测CECs、vWF、sEsel三种内皮标志物
vWF: 血管性血友病因子 sEsel: 可溶性内皮细胞选择素 CECs: 循环内皮细胞
USPIO增强型MRI信号强度差值（△SI）
0.25
P<0.0001
0.203
低
0.2
0.15
巨
0.1
噬
细
0.05
阿托伐他汀10mg
胞
活
0
性
-0.05
-0.038
阿托伐他汀80mg
-0.1
P=0.3039
高
USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide )增强型MRI 信号强度越 高，代表巨噬细胞活性越低
p = 0.014
40
14
35
12
9.5
30
10
25
8
20
6
15
4
10
2
5
0
0
CKMB > 3UNL患者的百分比
39.1
p <0.001
26.6
cTnI > 3UNL患者的百分比
J Am Coll Cardiol 2009;54:2157–63
ARMYDA-ACS：之前未服用他汀者，PCI术前负荷量 阿托伐他汀对30天预后的影响
15
10
10
5
0 间隔<30天 间隔为30天-3个月
0
间隔<30天
间隔为30天-3个月
注：以上所有P值均<0.001; 围手术期MACE包括：死亡、心肌梗死、支架血栓形成、重复血运重建
Am J Cardiol 2009;104:1229 –1234
PCI手术加重了炎症反应
IL-6(pg/ml) CRP(mg/ml)
两组各阶段三种内皮标 CEC,每ml vWF, IU/dl sEsel,ng/ml CAG组(n=15) CEC,每ml vWF, IU/dl sEsel,ng/ml
前
6.0(3.9) 122.0(16.3) 40.7(15.1)
5.6(3.6) 118.1(20.4) 39.1(12.1)
2007
2008
2009
ARMYDA-RECAPTURE: (2009 JACC) 之前服用他汀的CHD或ACS患者，术前 12小时阿托伐他汀80mg(术前2小时 40mg)依旧可以减少术后30天的MACE。
为何要研究负荷剂量他汀类？
V Borek-Dohalsky等人选择了44名健康志愿者，研究了单剂量80mg 阿托伐他汀（ATV）的药物动力学。服用 ATV后 1~3h，其血浆峰浓度为 (12.7±7.8 )ng/mL，平均Tmax 为0.5h( 0.25～3 )，平 均 t1/2 为(12.4± 7.0 )h,AUC0～72 为 (91.9 ±42.9 )ng/ h*mL，与Kantola L等人研究的单 剂量40mgATV的药物动力学相比，其Cmax 、AUC0～72 基本上是单剂量 40mg组的2倍,Tmax 和 t 1/2基本上相等。说明ATV的吸收与其剂量成正比。
p值
0.0006※＃△ 0.0007※＃ 0.024＃
0.69 0.23 0.051
Chest 2007;132;1920-1926
PCI术增加了非心脏手术围手术期的心血管事 件发生率
裸金属支架(n=174)
药物洗脱支架(n=376)
围手术期MACEs(%)
60
40
50
35
40
30
25
30
20
20
P=NS
-2.0
阿托伐他 汀40mg
阿托伐他
汀10mg+ 依折麦布
J Am Coll Cardiol 2007;49:1035–1042
PCI术前负荷剂量他汀类的研究
• NAPLES II • ARMYDA-ACS • ARMYDA-RECAPTURE
NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀对 围手术期心肌梗死的影响
选择他汀的原因----他汀的多效性研究
目前的研究证实， 他汀类药物除有显著的降低血 清低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C） 水平外， 尚有 良好的直接抗动脉粥样硬化作用， 主要为： ⑴稳定 动脉斑块， 减少脂质过氧化炎症反应； ⑵抑制血小 板聚集， 减少凝血因子生成， 减少血栓形成； ⑶ 促进血管内皮细胞功能恢复。
58名PCI术患者，评估术后各炎症因子情况
14 3.0
12
2.5 10
8
2.0
6
1.5
4
1.0
0
0.0
前 24h
48h 7days
支架
植入
前 24h 支架
植入
48h 7days
*与基线相比p<0.05, **与基线相比p<0.01
*与基线相比p<0.05, ***与基线相比p<0.001
Clin Chem Lab Med 2002;40:769–774.
*显示数据为平均值(SD)
查血时间 后15分钟
后24小时
10.8(8.8) 130.2(18.7) 42.7(15.4)
9.3(6.4) 132.4(19.6) 43.3(14.9)
5.9(4.4)
111.4(26.0)
36.5(11.9)
※前与后15分钟相比 ＃前与后24小时相比 △后15分钟与后24小时相比
张守信的研究显示对原发性高血压患者阿托伐他汀抗炎作用 呈剂量依赖性，而降脂作用与剂量关联不大。
Anal Bioanal Chem.,2006 ,386(2):275-285. 吉林医学，2012，33（27）：5912-5913.
大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强
80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润， 10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性
AMYDA系列研究：揭示了PCI围术期强化他汀 干预能降低术后心脏事件
ARMYDA-3: (JACC) 之前未使用他汀的CHD患者，术前服用 阿托伐他汀40mg/日共7天，可显著减少 心脏手术患者的房颤发生率。
ARMYDA-ACS: (CIRCULATION) ACS患者术前12小时阿托伐他汀 80mg（术前2小时40mg）及大剂量氯 吡格雷治疗，可明显改善术后30天的 预后。
J Am Coll Cardiol 2009;53:53(22):2039-2050.
大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强
LDL-C自基线改变(mmol/L)
LDL-C降幅相同情况下， 40mg阿托伐他汀使血小板选择素表达显著降低
阿托伐他 汀40mg
阿托伐他
汀10mg+ 依折麦布
0
-0.5
-1.0
-1.5
不断尝试，力求最大程度提高患者PCI术后生 存率和生存质量
远端保护装置 的应用
肝素 普通肝素
低分子肝素
IIb/IIIa受体阻断 剂的应用
对比剂： 离子型对比剂
非离子性对比 剂
氯吡格雷：
服用时间： 3-6个月
9-12个月
2年以上或长期
是否还有 其他手段？
负荷剂量： 300mg
600mg
他汀类：改善PCI 预后的尝试
PCI起到的作用
PCI可快速、充分、持久地开通梗死相关动脉（IRA）， 解决残余狭窄，
缩小心肌梗死范围， 改善心室功能及临床预后, 已经成为冠状动脉疾病血运重建的最佳手段之一。
PCI带来的问题
PCI在立即改善冠状动脉闭塞性或狭窄性病变的 同时,会导致内膜撕裂剥脱、斑块破裂、碎屑脱落、 微血栓形成等,将不可避免地造成血管内皮细胞结构 与功能的损伤、冠状动脉微循环的障碍、局灶性心 肌损伤或坏死。
30天时MACE发生率显著降低
%10
9.4
9
8
P=0.037
7
6
5
4
3.7
3
2
1
0
立普妥
安慰剂
Germano Di Sciascio, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54
强化阿托伐他汀治疗进一步改善 ACS患者PCI术远期的预后效果如何？
PROVE IT-PCI亚组：评估强化阿托伐他汀 治疗进一步改善ACS患者PCI术远期的预后
PCI无法改变潜伏的易损斑块
79% 的患者有 1个破损斑块
30 N=24 25 20
ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个 易损斑块，随时会发生破裂
患者(%)
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)
ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation). Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808.
2004
2006
ARMYDA-1: (CIRCULATION) 之前未使用他汀的SAP患者， 术前服用阿托伐他汀40mg/日 共7天，可显著减少介入治疗患 者的心肌损伤
Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678 Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461 Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–1278 Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol, 2009 ,54:558-565
ARMYDA-RECAPTURE研究
ARMYDA-RECAPTURE：评估长期接受他汀治疗的患者， PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗的疗效
长期 (>30 天)他汀治 疗的择期 PCI的稳定 型心绞痛
或 NSTEACS 患者
造影前12小时 阿托伐他汀80 mg 造影前2小时 阿托伐他汀40 mg
（ 192例）
前瞻性、随机、双盲、临床自发性研究
阿司匹林 氯吡格雷
(术前 300 mg 负荷量)
冠状动脉内新病灶，择期PCI，未服用他汀 心肌坏死标记物阴性 （包括SAP和UAP）
术前24h 阿托伐他汀 80 mg
（ 338名）
术前24小时 不服用阿托伐他汀
（330名）
择期 PCI
J Am Coll Cardiol 2009;54:2157–63
徐辉. 他汀类药物多效性的临床研究进展[J]. 心血管病学进展, 2011,32(5)：649-652.
他汀类应用于PCI围手术期的实验研究
-----阿托伐他汀
ARMYDA 系列研究背景介绍
• 意大利（Patti教授等） • 独立研究 • 围手术期应用药物（氯吡格雷、阿托伐他汀）对
预后的影响？ • 2004年陆续发表
PCI围手术期他汀类药物的应用研究
PCI的背景与定义
1983年Hartzler首次把经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)用 于治疗急性心梗（AMI）。80年代后期支架的问世，提高了 AMI血运重建的效果。
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是指采用经皮穿刺技术送 入球囊导管或其他相关器械，解除冠状动脉狭窄或梗阻，重 建冠状动脉血流的技术。