曲妥珠单抗

毒理研究
毒理研究
致癌作用、突变、对生育的损害
未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。
在标准 Ames细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变 反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到 118mg/kg的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害 的证据。
曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少。这些妇女患者中， 有一半患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。
对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕 龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液有助于改善其它化疗药物治疗后发生的羊水过少，但静脉补 液研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量 2mg/kg的25倍，未发现生育受 损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。
药代动力学
药代动力学
在群体药代动力学模型分析中，采用来自18项I、II和III期试验，接受赫赛汀静脉输注制剂治疗的1582例 受试者的合并数据，对曲妥珠单抗的药代动力学进行了评价。采用二室模型，基于来自中央室的平行线性和非线 性消除途径描述了曲妥珠单抗的浓度-时间曲线。由于是非线性消除途径，总清除率随着浓度降低而升高。乳腺癌 （MBC/EBC）的线性清除率为0.127 L/日，胃癌为0.176 L/日。非线性消除参数中，最大消除率（Vmax）为8.81 mg/日，米氏常数（Km）为8.92 mg/L。乳腺癌患者的中央室容积为2.62 L，胃癌（AGC）患者为3.63 L。
化合物简介
化合物简介
基本信息 中文名称：曲妥珠单抗 中文别名：曲妥单抗;群司珠单抗; 英文名称：Trastuzumab 英文别名：Herceptin ;Trastuzumab; CAS号：-69-1
药品说明
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药品名称
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警示语
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成份
4
所属类别
5
性状
药品名称
【通用名称】注射用曲妥珠单抗 【商品名称】赫赛汀 、汉曲优 【规格】440mg 、60mg、150mg 【英文名称】Trastuzumab for Injection 【汉语拼音】Zhu She Yong Qu Tuo Zhu Dan Kang
禁忌
禁忌
禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。 本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。
不良反应
不良反应
所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或与化疗药（蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加 环磷酰胺或紫杉醇）合用。
单独使用曲妥珠单抗：有HER2过度表达的转移癌患者，已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。 213例患者，下列不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 5% ： 整体 ：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。 心血管：血管扩张。 消化 ：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。 代谢 ：周围水肿，水肿。 肌肉骨骼 ：关节痛，肌肉疼痛。 神经系统 ：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。 呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。
表19（第1周期）和表20（稳态）给出了批准的每周给药方案和3周给药方案治疗后乳腺癌和胃癌患者中群 体药代动力学预测的暴露量（5th - 95th百分位数）和PK参数结果在临床相关浓度（Cmax和Cmin）下的结果。
肾功能不全的患者
没有在肾功能不全的患者中进行具体的药代动力学研究。在群体药代动力学分析中显示，肾功能不全不影响 曲妥珠单抗的处置。
胚胎毒性
孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。
成份
活性成分：曲妥珠单抗。 曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵 巢细胞CHO)生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是用亲合色谱法和离子交换法。 稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml灭菌注射用水（以下称稀释液）。 赋形剂：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚山梨醇酯20。
孕妇
孕妇
妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠 单抗治疗。
有报道在上市后临床中，怀孕期间使用曲妥珠单抗的孕妇出现羊水过少，某些病例还引起致死性胎儿肺发育 不良。育龄妇女在使用曲妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后至少 6个月应采取有效的避孕措施。应告知孕妇可能 对胎儿不利。如果孕妇使用曲妥珠单抗治疗，多学科专业人员要对其进行密切监测。尚不知晓曲妥珠单抗是否影 响生殖能力。在动物生殖实验中没有证据表明本产品损害生育力或对胎儿有危害。
请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。 请勿静推或静脉快速注射。 在本品治疗前，应进行HER2检测。 使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。 本品应通过静脉输注给药。 转移性乳腺癌 每周给药方案 初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。 维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直 至疾病进展。 3周给药方案
基本信息
曲妥珠单抗，是抗Her 2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附 着，从而阻断癌细胞的生长，曲妥珠单抗还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。临床上主要用于Her-2 过度表达的转移性乳腺癌。单药治疗可用于已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；可与紫杉醇联合治疗 未接受过化疗的转移性乳腺癌。
曲妥珠单抗
一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体
01 化合物简介
03 药理作用 05 药代动力学
目录
02 药品说明 04 毒理研究 06 适应症
07 用法用量
09 不良反应 011 哺乳期妇女
目录
08 禁忌 010 孕妇 012 儿童用药
013 老年用药
015 药物过量
目录
014 药物相互作用 016 专家点评
药物相互作用
药物相互作用
尚未在人体中进行曲妥珠单抗的药物相互作用研究。临床试验显示本品与其它药物合并用药后，未发现有临 床意义的相互作用。
生殖研究在短尾猴中进行，当剂量给至人每周维持剂量（2mg/kg ）的25倍时，未见对胎儿有害。然而， HER2蛋白在很多胚胎组织包括心脏和神经组织中高表达；在缺乏 HER2的怀孕小鼠中发生怀孕早期胚胎死亡。
哺乳期妇女
哺乳期妇女
尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在 伤害未知，所以曲妥珠单抗治疗期间应避免哺乳。已发表的相关资料表明：乳汁中的抗体不能大量进入到新生儿 或胎儿体循环中。
警示语
心功能不全
曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心力衰竭，其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者 中最高。
在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降转移性乳 腺癌患者和辅助治疗患者中，应停止曲妥珠单抗治疗。
输注反应；肺部反应
曲妥珠单抗会导致严重的输注反应和肺部反应。有报道发生致命的输注反应。大多数情况下，症状发生在曲 妥珠单抗输注过程中或 24小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗， 并对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合征的患者应停 止输注。
对哺乳期短尾猴给予 12.5倍人类周剂量（2mg/kg）的曲妥珠单抗后，母短尾猴乳汁曲妥珠单抗阳性。血清 曲妥珠单抗阳性的猴仔在出生后 3个月内的生长发育过程中没有发生任何不良反应；但是，动物乳汁中曲妥珠单 抗水平并不能准确反映人乳汁中的曲妥珠单抗水平。
由于许多药物能分泌到人乳汁且曲妥珠单抗有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，因此，应根据曲妥珠 单抗的半衰期和对母体的重要性两方面决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗治疗。
转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度 表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到 的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。
用法用量
用法用量
所属类别
化药及生物制品>>治疗肿瘤的药物>>抗肿瘤药物>>抗肿瘤的基因治疗药物
性状
每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂。配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光 色溶液，供静脉输注用。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。
药理作用
药理作用
生长因子和其受体在细胞生长、分化方面起关键性作用。许多受体具有内在的酪氨酸激酶活性，并被受体和 其同源配体相互作用催化。人类表皮生长因子受体2(Her-2)的异常表达和常见肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃 癌等的预后相关。Her-2的异常表达可见于很多常见恶性肿瘤特别是乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胰腺癌、胃癌和 大肠癌等。一般认为Her-2的过度表达标志着肿瘤细胞增殖迅速。这是因为Her-2在正常细胞的生长发育中具有关 键性作用。正常细胞含有大约2万个Her-2的受体，而一些肿瘤细胞却包含有超过200万(大于100倍)的Her-2受体， 这种现象称为Her-2受体的过度表达，一般见于大约30%的转移性乳腺癌患者。Her-2阳性的肿瘤细胞比正常细胞 显示出更高的生长刺激活力，从而引起肿瘤快速生长和扩散。曲妥珠单抗是针对细胞核Her-2基因调控细胞表达 的P185糖蛋白而研制的重组DNA衍生的人源化IgG型单克隆抗体，其轻链可变区由鼠源部分组成，可以识别P185糖 蛋白，而重链固定区和大部分轻链区均是人源部分。曲妥珠进入人体后能选择性地和P185糖蛋白结合。该药是一 种抑制Her-2阳性肿瘤细胞生长的Her-2单克隆抗体，它具有显著的临床疗效，在静脉注射群司珠单抗后，抗体靶 向性(特异性)作用于伴有Her-2受体过度表达的肿瘤细胞，抑制生长因子与肿瘤细胞的相互作用。此作用是由于 对生长因子结合的竞争性抑制机制，Her-2受体结构的解离，Her-2受体表达的下调或对Her-2受体信号传导途径 的干扰。群司珠单抗是ADCC的潜在介质，本身具有抗肿瘤作用，此外还可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而 提高化疗的疗效。群司珠单抗使肿瘤细胞对循环的杀伤细胞和巨噬细胞的攻击更敏感。该药限制了肿瘤细胞的生 长，并导致肿瘤细胞退缩或在某些情况下完全退化。
老年人
年龄对曲妥珠单抗的处置没有显示出影响。
适应症
适应症
转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转 移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度 表达乳腺癌的辅助治疗。
儿童用药
儿童用药
小于18岁患者使用本药的安全性和疗效尚未确立。 本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。
老年用药
老年用药
在接受了转移性乳腺癌治疗[H0648g和H0649g]或辅助治疗[NSABP B31和NCCTG N9831]的患者中，已有 386例年龄在 65岁以上的老年患者使用了曲妥珠单抗治疗（其中，乳腺癌辅助治疗有 253例，转移性乳腺癌有 133例）。老年患者心功能不全发生的危险性均高于年轻患者。由于曲妥珠单抗作为乳腺癌辅助治疗的 4项临床 试验的设计不同和数据收集的局限性，不能判断老年患者中曲妥珠单抗的毒性是否不同于年轻患者。已报道的临 床经验也不能充分地说明，在转移性乳腺癌治疗和乳腺癌辅助治疗中，老年患者曲妥珠单抗的疗效改善（总缓解 率，疾病进展时间，总生存期，无病生存期）是否不同于所观察的年龄小于65岁的患者。