克唑替尼胶囊Crizotinib-详细说明书与重点

克唑替尼胶囊Crizotinib
英文名称: Crizotinib Capsules
【成分】
本品主要成份为克唑替尼，其化学名称为：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1 氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满，化学结构式：
辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。

【性状】
本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

【适应症】
克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

克唑替尼胶囊可用于ROS1 阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

【规格】
(1) 250 mg；(2) 200 mg
【用法用量】
患者选择：本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。

服用本品前，必
须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果。

推荐剂量：克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg 口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。

对于无需透析的严重肾损害（肌酐清除率[CLcr]<30ml/分钟）患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250 mg 口服，每日一次。

胶囊应整粒吞服。

克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。

若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6 小时。

如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

剂量调整：果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE，第4.0 版）规定的严重程度为3 级或4 级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量：·第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次
·第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次
·如果每日一次口服250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服
剂量减少指南参见表1 和表2。

表1. 克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性**淋巴细胞减少除外(除非伴随临床事件，例如，机会性感染)。

表2. 克唑替尼胶囊剂量调整——非血液学毒性
应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现3 或4 级异常或发
热或感染时，应增加监测频度。

肝损害患者：克唑替尼主要在肝脏代谢。

肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗（见表2 和【注意事项】、【不良反应】、【药代动力学】）。

根据NCI 的分类，对于轻度肝损害患者（AST > ULN 且总胆红素≤ULN，或AST 为任何值且总胆红素> ULN 但≤1.5倍ULN），无需调整克唑替尼起始剂量。

对于中度肝损害患者（AST 为任何值，总胆红素> 1.5 倍ULN 且≤3 倍ULN），推荐的克唑替尼起始剂量为200 mg 每天两次。

对于重度肝损害患者（AST 为任何值，总胆红素> 3 倍ULN），推荐的克唑替尼起始剂量为250 mg 每天一次（见【药代动力学】）。

尚未在肝损害患者中研究如何根据Child-Pugh 分类调整克唑替尼剂量。

肾损害患者：根据群体药代动力学分析，对轻度（肌酐清除率[CLcr]为60 至89 ml/分钟）和中度（[CLcr]为30 至59ml/分钟）肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。

在无需透析的严重肾损伤（[CLcr]小于30 ml/分钟）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量为250 mg，口服，每日一次。

（见【药代动力学】项下“特殊人群”）
【不良反应】
以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述：
肝毒性[见注意事项] 。

·间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项]
QT 间期延长[见注意事项]
·心动过缓[见注意事项]
•严重视力丧失[见注意事项]
在研究A8081014（包括从对照组转为治疗组的另外的109 例患者）、研究A8081007、ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌研究（n=50）、研究A8081005（一项ALK 阳性非小细胞肺癌单臂试验，n=1063）以及剂量探索研究的一个额外ALK 阳性非小细胞肺癌扩展组（n=154）中，1719 例患者每天接受两次
250 mg 克唑替尼，而“注意事项”部分的数据便反映了克唑替尼在这些患者中的使用经验[见注意事项]。

下述数据主要基于2 项开放、随机、阳性药物对照试验（研究A8081007 和A8081014）中的343 例ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者接受的克唑替尼剂量为250 mg，每日两次。

在一项单臂研究A8081001 中也对50 例ROS1 阳性转移性非小细胞癌患者使用克唑替尼的安全性进行了评估。

在研究A8081005、A8081007 和A8081014 中包括了252 例中国患者。

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

克唑替尼胶囊最常见的不良反应（≥25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。

此外，与导致中断给药有关的最常见的不良反应（≥3%，全因果关系频率）为中性粒细胞减少症（11%）、转氨酶升高（7%）、呕吐（5%）和恶心（4%）。

与导致减少剂量有关的最常见的不良反应（≥3%，全因果关系频率）为转氨酶升高（4%）、中性粒细胞减少症（3%）。

在302 名(18%)患者中，与永久中断给药有关的全因果关系最常见不良反应(≥1%)为间质性肺疾病(1%)和转氨酶升高(1%) (N = 1722，1719 + 3 名入组到研究A8081001 中ALK 阴性组的ROS1 阳性非小细胞肺癌患者)。

另外，还报告了克唑替尼临床研究（N=1722）中的不良反应：贫血a（15%）（非常常见≥1/10）；血肌酐升高b（8%），血碱性磷酸酶升高（7%）、食管炎c (2%)、血睾酮下降d (2%)和心力衰竭e（1%）（常见：≥1/100至< 1/10）；胃肠道穿孔f（<1%），急性肾功能衰竭（<1%）和肾功能衰竭（<1%）（不常见：≥1/1000 至< 1/100）。

【禁忌】
禁用于对克唑替尼或本品中任一成分（见【成分】- 辅料名称）过敏的患者。

禁用于严重肝损害患者（见【注意事项】）。

【注意事项】
ALK 阳性和ROS1阳性情况的评估：对患者是否为ALK 阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

肝毒性：在临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的1719 例患者中有2 例（0.1%）发生了药物引起的致命性肝毒性反应。

10 例接受克唑替尼胶囊治疗的患者（<1%）出现了ALT 或AST 升高大于或等于正常值上限3 倍同时总胆红素升高大于或等于正常值上限2 倍而碱性磷酸酶正常。

分别有187 名（11%）和95 名（5.7%）患者的ALT 和AST 升高大于正常值上限5 倍。

17 例患者（1.0%）因转氨酶升高而需要永久停药。

转氨酶升高通常发生在治疗的前2 个月内。

肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。

根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。

（见【用法用量】和【不良反应】）间质性肺病（非感染性肺炎）：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎。

在临床试验中（n=1719），50 例（2.9%）接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD，18 例（1.0%）患者出现了3 级或4 级ILD、8 例（0.5%）患者出现了致命性间质性肺病。

根据独立审查委员会(IRC) 对ALK 阳性非小细胞肺癌患者（N=1669）的评估，20 例(1.2%) 患者出现ILD/肺炎，包括10 例(<1%) 出现致命性结果的患者。

这些事件通常发生在开始接受克唑替尼胶囊治疗后的最初3 个月内。

另外，如果患者有间质性肺病/肺炎指征，应监测其肺部症状。

如果怀疑出现间质性肺病/肺炎，应暂停本品治疗。

鉴别诊断间质性肺病样疾病时（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张）应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。

应排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎。

一旦患者出现治疗相关的ILD/非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗（见【用法用量】及【不良反应】）。

QT 间期延长：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc 间期延长（见【用法用量】和【药代动力学】），可导致室性心动过速（如：尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险增加。

在临床试验中，通过对心电图自动记录的评估发现，1616 例患者中有34 例（2.1%）QTcF≥500 ms（采用Fridericia 法校正QT），1582 例患者中有79 例（5.0%）QTcF 相比基线的增加≥60 ms。

先天性长QT 综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。

对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT 间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。

服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测ECG 和电解质（如：血钙、镁、钾），并建议定期监测ECG 和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

QTc 大于500 ms 或与基线相比的变化大于或等于60 ms 并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。

必须立即咨询心内科医生的建议。

在至少2 个单独的ECG 上QTc 大于500 ms 的患者应暂停使用克唑替尼胶囊，直到恢复至QTc 小于或等于480ms，然后继续按表2 中描述的减少剂量（参见【用法用量】和【药代动力学】）。

心动过缓：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能会出现有症状的心动过缓（如：晕厥、眩晕、低血压）。

在不同的临床试验里接受克唑替尼治疗的1719 例患者中有219 名（12.7%），出现心动过缓。

2.4%接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了3 级晕厥，而接受化疗的患者为0.6%。

另外也报告了，直到开始治疗后数周，克唑替尼才对心率下降产生全面影响。

尽可能避免克唑替尼与其他已知可引起心动过缓的药物（如β-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）同时使用。

应定期监测心率和血压。

如果出现不会危及生命的症状性心动过缓，暂停使用克唑替尼胶囊直到恢复为无症状性心动过缓或心率为60 bpm 或以上，重新评估合并用药，并调整克唑替尼胶囊的剂量。

如果克唑替尼胶囊引起危及生命的心动过缓，应永久停用本药；如果与已知可引起心动过缓或低血压的合并用药有关，应暂停使用克唑替尼胶囊直到恢复为无症状性
心动过缓或心率为60 bpm 或以上，如果可以停用或调整合并用药的剂量，则可在频繁监测下继续使用克唑替尼胶囊250 mg，每日一次（见【用法用量】和【不良反应】）。

严重视力丧失：在所有临床试验中，4 级视野缺损伴视力丧失的发生率为0.2% (4/1719)。

根据报告，视神经萎缩和视神经障碍是视力丧失的潜在原因。

新发严重视力丧失（单眼或双眼最佳矫正视力小于20/200）的患者应停用克唑替尼。

对新发严重视力丧失进行眼科评估，包括最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描(OCT) 和其他适当的评估。

尚无足够的信息可以描述严重视力丧失患者继续使用克唑替尼的风险，决定继续使用克唑替尼时应考虑对患者的潜在益处。

如果视觉异常持续出现或加剧，建议进行眼科检查（见【不良反应】）。

胚胎毒性：根据克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用后可能会给胎儿带来伤害。

在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期间口服克唑替尼（暴露量与人类最大推荐剂量时观察到的暴露量相近）后导致了胚胎毒性和胎仔毒性。

应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。

应告知具有生殖能力的女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少45 天内使用有效的避孕措施
（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

有些男性患者具有有生育能力的女性伴侣，应告知男性患者在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少90 天内使用避孕套（见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。

ALK 检测：2013 年6 月发布的《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》（2013 版）、《中国表皮生长因子受体基因突变和间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》（2013 版）推荐，目前针对ALK 融合基因检测常用的方法主要有3 种：荧光原位杂交（FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）。

应根据目前ALK 融合基因检测各种方法的优缺点、临床样本的特点和实验室的条件，按合理的检测流程，选择合适的检测方法。

在研究A8081005、A8081007、A8081014 及A8081029 中使用的是雅培贸易（上海）有限公司
的ALK 基因重组检测试剂盒(荧光原位杂交法) (Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit)。

在中国，罗氏诊断产品（上海）有限公司的Ventana anti-ALK 抗体诊断试剂盒（免疫组织化学法）、雅培贸易（上海）有限公司的ALK 基因重组检测试剂盒(荧光原位杂交法)及厦门艾德生物医药科技有限公司的EML4-ALK 融合基因检测试剂盒（荧光PCR 法）均已经获得CFDA 批准用于ALK 融合基因的检测。

ROS1 检测：在研究A8081063研究中使用的是厦门艾德生物医药科技有限公司的Am oyDx®人类ROS1基因融合检测试剂盒（荧光PCR法）。

此外，还报告了以下注意事项：
心力衰竭：在克唑替尼的临床研究和上市后监测中，已报告严重的，危及生命的，或致死性心力衰竭不良反应（见【不良反应】）。

接受克唑替尼治疗的患者，无论有或没有预先存在的心脏疾病，都应监测心衰的体征和症状（如呼吸困难，水肿，体液潴留导致的体重迅速增加）。

如果观察到类似症状，应适当考虑中断剂量，减少剂量，或停药。

中性粒细胞减少症和白细胞减少症：3 级或4 级中性粒细胞减少症是克唑替尼临床研究的ALK 阳性或ROS1 阳性非小细胞肺癌患者报告的很常见的不良事件（12%）。

3 级或4 级白细胞减少症是常见的不良事件（3%）（见【不良反应】）。

克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于0.5%。

应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现3 级或4 级异常或出现发热或感染，应更加频繁地重复检查（见【用法用量】）。

胃肠道穿孔：在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。

在赛可瑞上市后使用过程中，有胃肠道穿孔致命性病例的报告（见【不良反应】）。

有胃肠道穿孔风险（憩室炎史、肿瘤转移至胃肠道、合并使用有确定的胃肠道穿孔风险的药物）的患者应慎用克唑替尼。

出现胃肠道穿孔的患者应停用克唑替尼。

应告知患者胃肠道穿孔的最初体征，并建议患者在出现胃肠道
穿孔时迅速就医。

肾功能影响：在使用克唑替尼的临床研究中，曾观察到患者血肌酐升高和肌酐清除率下降。

在临床试验和上市后接受克唑替尼治疗的患者中，有肾功能衰竭和急性肾功能衰竭的报告。

也观察到有致命结果、需要血液透析和4 级高钾血症的病例。

推荐监测患者在基线和克唑替尼治疗期间的肾功能，尤其要注意那些有肾功能损害的危险因素或既往史的患者（见【不良反应】）。

药物-食物相互作用：应避免克唑替尼治疗过程中食用西柚或西柚汁（见【药物相互作用】）。

非腺癌成分的NSCLC：有关非腺癌组织（包括鳞状细胞癌[SCC]）的ALK 阳性或ROS1 阳性NSCLC 患者的资料有限。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇风险总结：基于克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害[见药理毒理]。

目前尚无妊娠期间使用克唑替尼的数据。

在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期间口服克唑替尼（暴露量与人类最大推荐剂量时预计的暴露量相近）后导致了胚胎毒性和胎仔毒性[见数据]。

应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。

对于适应人群，重大出生缺陷和流产的预计背景风险未知。

在美国普通人群中，临床确认妊娠中的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据：动物数据对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼，以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。

当大鼠用药为50 mg/kg/天时（根据曲线下面积，大约为推荐人体临床用药剂量的0.6 倍），出现着床后流产增加。

当大鼠用药剂量达200 mg/kg/天（根据曲线下面积，大约为推荐人体临床剂量时的2.7 倍）或家兔用药剂量达60 mg/kg/天（曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的1.6 倍）时，胚胎的体重有所降低，但未出现致畸作用。

哺乳风险总结：尚无关于母乳中是否存在克唑替尼、对母乳喂养婴儿的影响及对乳汁生成的影响的信息。

由于母乳喂养婴儿可能会出现不良反应，因此在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后45 天内不
要进行母乳喂养。

具有生育能力的女性和男性
避孕：女性妊娠妇女服用克唑替尼可能会给胎儿带来伤害。

应告知具有生育能力的女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少45 天内使用有效的避孕措施。

男性：由于具有潜在的遗传毒性，因此应告知有女性伴侣（具有生育能力）的男性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少90 天内使用避孕套[见药理毒理]。

不育：根据动物生殖器官研究结果，克唑替尼可能会导致具有生殖能力的女性和男性出现生育能力减退。

目前尚不清楚对生育能力的影响是否可逆[见药理毒理]。

【儿童用药】
目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。

动物数据：研究发现，给予幼鼠克唑替尼150 mg/kg/天，每日一次，连续28 天后（根据曲线下面积，大约为5.4 倍的推荐人体临床剂量），其长骨生长过程中骨形成减少。

关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。

【老年用药】
在参与克唑替尼胶囊临床研究的所有ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者（n=1669）中，16% 为65 岁或65 岁以上，3.8%为75 岁或75 岁以上。

未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。

克唑替尼胶囊在ROS1 阳性转移性非小细胞癌患者中的临床研究未入组足够数量的年满65岁的患者，因此不能确定老年患者对本药的反应是否与年轻患者不同。

【药物相互作用】
可能会增加克唑替尼血药浓度的药物：克唑替尼与细胞色素P450（CYP）3A 强抑制剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度升高（参见【药代动力学】）。

应避免合并使用下列CYP3A 强抑制剂（包括但不仅
限于）：克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、西柚或西柚汁。

若无法避免使用CYP3A 强抑制剂，应降低克唑替尼剂量至250mg 口服，每天一次（见【药代动力学】）。

停止使用CYP3A 强抑制剂后，恢复克唑替尼剂量至使用CYP3A 强抑制剂前的水平。

与中度CYP3A 抑制剂合并用药时应谨慎。

可能会降低克唑替尼血药浓度的药物：克唑替尼与CYP3A 强诱导剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度降低（参见【药代动力学】）。

应避免合并使用下列CYP3A 强诱导剂（包括但不仅限于）：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。

克唑替尼可能改变其血药浓度的药物
克唑替尼在体内或体外均可抑制CYP3A （参见【药代动力学】）。

服用克唑替尼的患者应避免与治疗指数较窄的CYP3A 底物（包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）合并使用。

如果服用克唑替尼胶囊的患者需要合并使用这些治疗指数较窄的CYP3A 底物，可能需要减少CYP3A 底物的剂量，因为药物合用可产生不良反应。

【药物过量】
目前尚无已知的克唑替尼胶囊药物过量的病例。

目前尚无克唑替尼胶囊解毒剂。

【药理毒理】
药理作用：克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）、ROS1 （c-cos）和RON。

易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。

ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。

克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met 在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）或核仁磷酸蛋白（NPM）-ALK 融合蛋白或c-Met 的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

毒理研究：遗传毒性：克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体
内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames 试验结果阴性。

生殖毒性：克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。

大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。

研究显示，大鼠持续给药28 天，给药剂量为>50mg/kg/天时（按AUC 计算，大于推荐人临床用药剂量的1.7 倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。

大鼠重复给药3 天，500 mg/kg/天时（按体表面积计算，约为推荐人临床用药剂量10 倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。

克唑替尼未进行致癌性试验研究。

【药代动力学】
吸收：口服单剂量克唑替尼，平均4~6 小时克唑替尼的吸收达到峰值。

每日服用250 mg 克唑替尼两次，15天内可达到并保持稳态血药浓度，平均累积率为4.8。

当剂量超出每日两次、每次200~300 mg 的剂量范围，稳态系统药物暴露（观察到的最低浓度（Cmin）和AUC）的增加略高于剂量的增加比例。

单剂量口服给药250 mg 后，克唑替尼的平均绝对生物利用度为43%（范围：32%~66%）。

高脂膳食可使克唑替尼的AUC（AUCinf，时间零至无限远）和观察到的最大血浆浓度（Cmax）降低约14%。

克唑替尼与食物同服或不同服均可。

（参见【用法用量】）。

分布：静脉注射50 mg 克唑替尼，药物几何平均分布容积（Vss）为1772 升，说明药物自血浆广泛分布至组织内。

在体外克唑替尼与人体血浆蛋白结合率为91%，与药物浓度无关。

体外研究表明克唑替尼为P-糖蛋白（P-gp）的底物。

血液-血浆浓度比率约为1。

代谢：参与克唑替尼代谢消除的主要酶是CYP3A4/5。

克唑替尼在人体的主要代谢途径是哌啶环氧化得到克唑替尼酰胺和O-脱羟产物，并在随后的第二步中O-脱羟产物形成共轭。

特殊人群：肝损害：克唑替尼主要在肝脏代谢。

在一项开放性、非随机临床研究（研究1012）中，根据NCI 分类，招募了轻度（AST > ULN 且总胆红素≤ ULN，或AST 为任何值且总胆红素> ULN 但≤1.5
倍ULN）、中度（AST 为任何值，总胆红素> 1.5 倍ULN 且≤ 3 倍ULN）或重度（AST 为任何值，总胆红素> 3 倍ULN）肝损害患者或肝功能正常患者（AST 和总胆红素≤ ULN），其中肝功能正常患者是轻度或中度肝损害患者的匹配对照。

在克唑替尼250 mg 每天两次给药之后，轻度肝损害患者（N=10）的稳态时全身克唑替尼暴露量与肝功能正常患者（N=8）相似，稳态时每日暴露量的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC 每天）和Cmax 的几何平均值与肝功能正常患者值的比值分别为91.1% 和91.2%。

对于轻度肝损害患者，无需调整起始剂量。

在克唑替尼200 mg 每天两次给药之后，相同剂量水平下，中度肝损害患者（N=8）的全身克唑替尼暴露量比肝功能正常患者（N=9）高，AUC 每天和Cmax 的几何平均值比值分别为150% 和144%。

但中度肝损害患者在200 mg 每天两次剂量下的全身克唑替尼暴露量与肝功能正常患者在250 mg 每天两次剂量下的全身暴露量相当，AUC 每天和Cmax 的几何平均值比值分别为114% 和109%。

在接受克唑替尼250 mg 每天一次的重度肝损害患者（N=6）中，全身克唑替尼暴露量参数AUC 每天和Cmax 分别约为接受250 mg 每天两次剂量的肝功能正常患者的64.7%和72.6%。

对中度或重度肝损害患者使用克唑替尼时，建议调整克唑替尼剂量（见【用法用量】和【注意事项】）。

肾损害：轻度（[CLcr]为60 至89 ml/分钟，N=433）和中度（[CLcr]为30 至59 ml/分钟，N=137）肾损害患者的稳态谷浓度进行群体药代动力学分析，评估了克唑替尼的药代动力学。

轻度或中度肾损害不会对克唑替尼暴露量产生临床相关影响。

对7 名无需透析的严重肾损害（CLcr<30 ml /分钟）患者及8 名肾功能正常（[CLcr]≥90 ml/分钟）的患者进行了一项研究。

所有患者都接受250 mg 单次口服剂量的克唑替尼胶囊。

相对于肾功能正常的患者，严重肾损害患者的克唑替尼平均AUCinf 和平均Cmax 分别升高79%和34%。

且观察到克唑替尼活性代谢产物的AUCinf 和Cmax 也有类似变化（见【用法用量】）。

种族：亚洲患者（N=523）和非亚洲患者（N=691）的克唑替尼暴露量不存在临床相关差异。

年龄：根据群体药代动力学分析，年龄不会对克唑替尼的暴露量产生任何影响。