药物学病毒性肝炎

药物学病毒性肝炎
认识肝脏
2
肝脏是人体内最大的器官
3
肝脏好像一个“化工厂”
糖代谢
生成与排泄胆汁
蛋白质代谢 解毒功能
脂肪代谢
凝血功能
维生素代谢 免疫功能
激素代谢
4
肝脏是人体内 —糖加工中心
吸收 储存 分解 合成
5
肝脏是人体内 —蛋白质合成中心
白蛋白 球蛋白 酶
“人体是蛋白质的组合体”
6
肝脏是人体内 —脂肪合成运输中心
3.其它酶：
ⅰ.反映胆汁淤积：碱性磷酸酶（ALP、 AKP）、-谷氨酰转肽酶（ - GT、）
ⅱ.反映肝细胞损伤：乳酸脱氢酶（LDH）、 腺苷脱氨酶（ADA）、
ⅲ.反映肝脏纤维化：Ⅲ型和Ⅳ型胶原、层 粘蛋白（LN）、透明质酸（HA）
40
3.其它酶： 胆碱酯酶：反映肝损伤，肝脏储备功能 胆固醇 血糖（肝糖原的储成，释放）
特异性抗体与循环中的相应抗原及病毒颗 粒结合成免疫复合物，并经吞噬细胞吞噬
清除。循环中的某些免疫复合物可沉积于
小血管基底膜，关节腔内以及各脏器的小
血管壁，而引起皮疹，关节炎肾小球肾炎
、结节性多发性动脉炎等肝外病变。受染 肝细胞被破坏以及HBV被保护性抗体（抗HBs，尤其是抗-前S2）所清除可导致感染 终止。
胆固醇太高或太低，都是 肝脏有毛病的信号
7
肝脏是人体内 —维生素的仓库
肝脏病重时可出现维生素A缺乏 而表现为夜盲及皮肤干燥 综合症
8
肝脏是人体内 —激素的平衡处理器
激素的灭活在肝脏中进行 (性激素、胰岛素等)
9
肝脏是人体内 —胆汁生产基地
肝细胞制造并分泌胆汁 帮助小肠内脂肪的消化吸收
10
肝脏是人体内 —凝血因子生产厂
43
病毒性肝炎的实验室检查（6）
（四）凝血酶原时间（PT） 表示方法： 常1. PT延长的秒数：正常值12-16秒，比正
对照大于3秒为异常； 2.正常化比值：病人/对照：大于1.2； 3.凝血酶原活动度PT A ：正常值80-100% 意义：反映肝损伤，肝脏储备功能，判断
病情和 预后的重要指标
44
吐、腹部不适、腹泻； 3. 黄疸； 4.右上腹不适、疼痛（隐痛、胀痛）； 5.其它：关节痛、皮疹、心律失常、 出血。
31
（慢性肝炎概念）： 1.病程超过半年，或慢性化体征，急性发作时
与急性肝炎相同；
2.可无症状或症状轻微； 3.重度慢性肝炎：持续时间长，症
状重，及有肝功能失代偿的表现； 4. 分度标准中任何一个指标达到重度，为重度
14
肝炎的类型 发病机理
病毒性肝炎的临床表现 病毒性肝炎的实验室检查 病毒性肝炎的治疗 病毒性肝炎的预防
15
肝炎的类型：
任何病因所致的持续一定时间的肝功 能异常状 态即可称肝炎、表现为：ALT、 AST升高、TB、DB异常.
病毒ຫໍສະໝຸດ Baidu肝炎 酒精性肝炎糖脂代谢紊乱(脂肪性肝炎) 药物性肝炎 自身免疫性肝炎 化学性、中毒性肝炎 感染等其他原因所致肝损害
机体免疫反应的强弱及免疫调节机能是否 正常与乙型肝炎临床类型及转归有密切关 系。在免疫应答和免疫调节机能正常的机 体，受染肝细胞被效应细胞攻击而破坏， 使感染终止，临床表现为经过顺利的急性 肝炎，且由于病毒数量的多寡及毒力强弱 所致肝细胞受损的程度不同而表现急性黄 疸型或急性无黄疸型肝炎。
若机体针对HBV的特异性体液免疫及细胞 免疫功能严惩缺损或呈免疫耐受或免疫麻 痹，受染肝细胞未遭受免疫性损伤或仅轻 微损伤，病毒未能清除，则表现为无症状 慢性带毒者。若机体免疫功能（主要是清 除功能）低下，病毒未得彻底清除，肝细 胞不断受到轻度损害，则表现为慢性肝炎 。
戊型肝炎的发病机制目前了解很少。一些研 究提示，有免疫系统的参与，肝细胞损伤 主要由细胞免疫引起是可能原因
各型病毒性肝炎之间无交叉免疫。HDV与 HBV联合感染或重叠感染可加重病情，易 发展为慢性肝炎及重型肝炎，尤以HDV重 叠感染于慢性乙型肝炎者。HAV或HBV重
叠感染也使病情加重，甚至可发展为重型 肝炎。
肝硬化的临床表现
肝硬化患者可出现
腹水 (腹腔内液体聚集 ) 脑病 (出现精神变化) 食道静脉曲张 (过度曲张的血管可导致出血 )
病毒性肝炎的实验室检查（1）
一、肝功能试验
（一）酶学检查
1.丙氨酸氨基转移酶（ALT）： ⅰ.分布与意义：肝肾心肌肉； ⅱ.敏感性高； ⅲ.急、慢性的上升程度； ⅳ.疗效观察指标。
病毒性肝炎的实验室检查（7）
（五）甲胎蛋白及其异质体 正常值：小于20g/L 意义 急性肝炎一般不增高 慢性肝炎可增高 重型肝炎增高预后好 警惕癌变（大于400 g/L ） 半年 随访一次
45
6．甲胎蛋白 (AFP)及其异质体是诊断肝癌 的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物
明显升高往往提示HCC，可用于监测HCC 的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死 后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。 但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态 变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者 的临床表现和B超等影像学检查结果进行综 合分析。
肝炎临床分型
1)黄疸型
急性
2)无黄疸型
慢性 3)轻度 4)中度 5)重度
重型肝炎（肝衰竭）
6)急性 7)亚急性 8)慢性（慢加急性 、慢性）
淤胆型肝炎
肝炎肝硬化 （代偿性、失代偿性）
30
临床症状（急性肝炎）：
1.全身症状：发热、乏力、疲倦、全身不适； 2. 胃肠道症状：厌食、厌油、恶心、 呕
16
一、病毒性肝炎：
甲型病毒性肝炎 乙型病毒性肝炎 丙型病毒性肝炎 丁型病毒性肝炎 戊型病毒性肝炎 庚型病毒性肝炎
17
病毒性肝炎的发病机理
病毒性肝炎的发病机制目前未能充分阐明。 甲型肝炎病毒在肝细胞内复制的过程中仅引起肝
细胞轻微损害，在机体出现一系列免疫应答(包括 细胞免疫及体液免疫）后，肝脏出现明显病变， 表现为肝细胞坏死和炎症反应。HAV通过被机体 的免疫反应所清除，因此，一般不发展为慢性肝 炎，肝硬化或病毒性携带状态。
35
肝硬化的临床表现
肝功能代偿期
1、早期症状轻，缺乏特异性 2、以乏力、食欲不振为主要表现，可伴有恶心、厌油腻、腹胀、 上腹不适及腹泻等。症状常因劳累而出现，经休息或治疗可缓解。 3、体检：肝脏轻度肿大，质偏硬，可有轻度压痛，脾轻、中度肿大，
肝功能正常或轻度异常。
肝功能失代偿期
以肝功能减退和门静脉高压为主要表现。
46
原发性肝癌诊疗规范(2011年版)
常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US) 。对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有 HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以 及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6 个月进行一次检查。一般认为，AFP是HCC 相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发 生HCC的危险因素 ，25%的肝癌AFP正常
32
慢性乙肝的临床分度
临床病情
轻度
轻
中度
中
重度
重
ALT和/或AST（U/L） 胆红素（mol/L） 白蛋白（g/L）
凝血酶原活动度（PTA%） 胆碱酯酶（CHE，U/L）
≤正常3倍 ≤正常2倍
≥35 ＞70 ＞5400
＞正常3倍 正常2～5倍
35～32 60～70 5400～4500
＞正常3倍 ＞正常5倍
重型肝炎的发病机制1.宿主因素a、宿主遗 传背景( 家簇因素)、b.宿主免疫(CTL为核心
的细胞免疫在清除细胞内病毒起关键作用 ，同时也是细胞凋亡或坏死的主要因素)2. 病毒因素3.毒素因素4.代谢因素
肝纤维化肝硬化的病理发展过程
丙型肝炎损伤机制可能
1.直接破坏，丙型肝炎病毒在复制过程中直 接损伤肝细胞的细胞器，促使肝细胞膜对 转氨酶的通透性增强；
38
病毒性肝炎的实验室检查（2）
一、肝功能试验
（一）酶学检查
2. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ⅰ.分布：心肝肌肉肾 ⅱ.意义：酒精性肝病时AST ALT， 心肌受损时亦明显升高， AST ALT 时，说明肝细胞线粒体结构受损
39
病毒性肝炎的实验室检查（3）
一、肝功能试验 （一）酶学检查
病毒性肝炎的实验室检查（8）
二、肝炎病毒（指标）检测
（一）病毒分离与培养 粪便或胆汁中分离与培养 甲型肝炎和戊型肝炎病毒
48
病毒性肝炎的实验室检查（9）
二、肝炎病毒（指标）检测
（二）病毒标志物 病毒抗原 抗体
49
病毒性肝炎的实验室检查（10）
二、肝炎病毒（指标）检测
（二）病毒基因检测 意义：定性和定量
方法： 杂交法 PCR法
50
病毒性肝炎的实验室检查（11）
三、免疫功能检查
T细胞亚群 细胞因子：干扰素、肿瘤坏死
因子、白细胞介素 等
51
病毒性肝炎的实验室检查（12）
四、病理检查（肝组织穿刺活检）
方法： 1秒钟肝穿刺：简单、安全
意义 常规病理：确定损害程度、炎症
分级、纤维化分期、观察有无纤维化及 程度，不能确定病因
2.免疫因素，肝组织内存在HCV特异性细胞 毒性T淋巴细胞，在协助清除HCV的同时， 导致了免疫损伤
对丁型肝炎的动物实验研究表明，HDV与 HBV重叠感染导致HDV大量复制，明显多 于HDV与HBV联合感染者。HDV对肝细胞 具有直接致病性，乙型肝炎伴有HDV感染 ，尤其以二者重叠感染者，肝细胞损伤明 显加重。
免疫组化：可确定病因
52
肝纤维化诊断方法：病理学检查
优势：“金标准”地位不可动摇 直接观察肝细胞形态 直接反映肝脏纤维化和硬化的程度 可诊断病因 可发现是否有肿瘤或癌前病变
缺点：“金标准”地位受到质疑 标本取材误差 不能完全反映肝脏整体情况 有创伤检查、患者体验差 连续观察难度大
病毒性肝炎的实验室检查（13）
乙型病毒性肝炎（发病机制）
发病机制
不同临床表现的发病机制：
1. 急性肝炎：免疫功能正常 2. 慢性肝炎：免疫耐受、免疫功能
低下、 病毒变异 3. 重型肝炎：超敏反应
23
慢性肝炎的发病机制较复杂，机体由于特异性免 疫功能低下，不能充分清除循环中以及受染肝细 胞内的病毒，病毒持续在肝细胞内复制，使肝细 胞不断受到免疫损伤，且由于抑制性T细胞的数量 或功能不足，以及肝细胞代谢失常所致肝内形成 的免疫调节分子发生质与量改变，导致免疫调节 功能紊乱，以致T-B细胞之间及T细胞各亚群之间 的协调功能失常，自身抗体产生增多，通过抗体 依赖细胞毒效应或抗体介导补体依赖的细胞溶解 作用，造成自身免疫性肝损伤；或大量抗原-抗体 复合物的形成，导致肝细胞和其它器官更严重持 久的损害。
五、影像学检查
B型超声波（明显减少） 彩色超声波
几乎所有的凝血因子都由肝脏制造 所以肝功能衰竭时， 常易出血
11
肝脏是人体内 —免疫卫士
肝脏内枯否氏细胞吞噬消灭细菌， 成为人体的卫士
12
肝脏是人体内的 —解毒所
有害物质，毒素及药物的代谢 大都在肝脏中进行
13
肝脏有较强的再生能力
只有当肝脏遭受严重损害，而且在 适应代偿能力显著低下的情况下， 才可能导致明显的肝功能衰竭
≤32 60～40 ≤4500
中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2010.12
体征
1.黄疸； 2.肝脏肿大：轻到中度肿大，质地
软，有触痛，肝区有叩痛； 3.出血体征：齿龈出血、皮肤瘀点瘀斑。
34
体征：
慢性肝病的各种体征： 1. 肝病面容、肝掌、蜘蛛痣； 2. 水肿、 腹水； 3. 肝硬化者肝脏缩小； 4. 脾脏肿大； 5. 腹壁静脉曲张等。
病毒性肝炎的实验室检查（4）
（二）胆红素测定
1. 胆红素类型：直接胆红素(TB)、间接胆 红素(DB)
2.正常值：小于17umol/L 3.总胆红素升高、直接胆红素升高、间接胆
红素升高的意义； 4.胆酶分离的问题（重型肝炎时）
42
病毒性肝炎的实验室检查（5）
（三）蛋白质
白蛋白：合成代谢功能的指标 (只在肝脏合成，半衰期14-21天) 球蛋白： （有慢性炎症的指标） 白球比值：正确认识倒置的问题 （更多关注白蛋白水平）
乙型肝炎病毒感染肝细胞并在其中复制，一般认 为并不直接引起肝细胞病变，但HBV基因整合于 宿主的肝细胞染色体中，可能产生远期后果。乙 型肝炎的肝细胞损伤主要是通过机体一系列免疫 应答所造成，其中以细胞免疫为主。表达在肝细 胞膜上的HBV核心抗原（HBcAg）和肝特异性脂 蛋白是主要的靶抗原，致敏T淋巴细胞的细胞毒效 应是肝细胞损伤的主要机制，而抗体依赖的细胞 毒作用及淋巴因子，单核因子等的综合效应也十 分重要，尤其在慢性活动型肝炎的病理损伤机制 中，而特异性T辅助性细胞持续性损伤中起重要作 用。