环氧化酶

环氧化酶
【摘要】肝损伤是指各种致病因
素(物理、化学和生物性因素)作用于肝组织而引起的肝细胞的变性、坏死及肝功能的改变，多种炎性介质及细胞因子参与了肝损伤的过程。

环氧化酶-2为一种诱导酶，当细胞受到炎症等刺激时可高表达，是炎症介导的细胞毒性重要的决定因素之一。

在各种原因所导致的肝损伤中，COX-2表达增多的现象
提示COX-2在肝损伤发生发展中具有重要作用, COX-2作为肝损伤的治疗靶点将成为今
后研究的热点。

【关键词】环氧化酶-2 肝损伤
环氧化酶又称前列腺素合成酶，是催化花生四烯酸(arachidonicacid，AA)合成前
列腺素(prostaglandins，PGs)和血栓素A2 (thromboxanes A2，TXA2)的限速酶。

COX具有环氧化酶和过氧化物酶双重功能，细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下释放出AA，AA 在COX的环氧化活性作用下加入2个氧分子，氧化成不稳定的中间产物PGG2，PGG2在COX
的过氧化活性的作用下转变为PGH2，然后在各种异构化酶的作用下转化成PGE2、PGF2、PGD2、PGI2和TXA2等具有生命活性的终产物，参与机体生理功能的维持及炎症、免疫反应的调节。

COX至少有2种亚型，即COX-1和COX-2。

近年来研究表明，COX-2在肝损伤的发生、发展中具有重要作用［1，2］。

本文就其在肝损伤中的研究进展作一综述。

1 COX-2基因定位与结构特点
COX-2基因位于第1号染色体，长度约为×103，由10个外显子和9个内含子组成，其mRNA约为×103。

COX-2的启动子序列上游5’非翻译区长约×103，包括一个保守的启动子序列TATA盒和一些与早期应答相关的顺式作用元件，其中包括1个CCAAT增强子结合蛋白位点，2个激活蛋白-2位点，3个泛素化DNA结合转录因子SP1位点，2个NF-κB位点，1个cAMP反应组件和1个Est-1转录因子位点。

各种刺激可以经过一系列信号转导如G蛋白偶联机制、TPA活化的蛋白激酶C介导的通路以及生长因子受体、v-src 癌基因产物、Src活化的酪氨酸激酶介导的
通路，而作用于这些调控序列,促进COX-2转录,从而诱导COX-2的表达。

COX-2基因下游×103的3’非翻译区为第l0外显子编码，该区高度保守，含有22个AUUUA重复基序，迅速降解mRNA的信息，与RNA的不稳定性相关，有些炎症因子如IL-1，脂多糖就是通过这段序列引起COX-2 mRNA稳定性增强。

2 COX-2表达与调节
COX-2是膜结合蛋白，含有604个氨基酸，其亚细胞定位则主要在内质网和核膜。

COX-2是一种诱导酶，生理状态下在大多数组织中弱表达或不表达，当存在外源性刺激时，COX-2则大量增加，其mRNA的水平也明显升高。

COX-2主要在炎症细胞中被诱导表达，与疼痛、发热、肿瘤及损伤等关系密切。

诱导其表达的因素包括细胞因子、生长因子和内源性调节因素，另外NO、致癌剂及癌基因产物、缺氧、高脂饮食、紫外线等因素也可诱导其表达。

地塞米松、IL-4、抑癌蛋白P53、氧化性磷脂则可抑制其表达，新近研究发现CO可通过C/EBP抑制COX-2的表达
［3］。

COX-2在正常肝组织不表达或极少表达；在肝癌、病毒性肝炎、酒精性肝病和肝损伤等肝组织中表达明显增高，且主要定位于肝脏的炎症细胞，主要分布在单核样细胞、血管内皮细胞、Kupffer细胞以及胆管内皮细胞的胞质中，其中Kupffer细胞可能是表达COX-2的最主要细胞，由其产生的COX-2在肝损伤的发生、发展过程中起重要作用。

3 COX-2在肝损伤中的作用
COX-2与肝损伤的关系大量实验研究
表明，COX-2在各种原因造成的肝损伤中起
着重要的作用。

在酒精性肝病肝损伤中氧应激和内毒素两因素均可以介导NF-κB的活化，NF-κB被激活后可以诱导COX-2的产生，另外还可以诱导许多炎性细胞因子的产生，这些细胞因子可与COX-2共同作用，在肝损伤中起重要作用［1］。

刘江等［2］在探讨COX-2在肝衰竭损伤肝组织中的表达时发现，肝衰竭组血浆ALT、AST、IL-10、TNF-α和细胞黏附分子-1水平均显着高于对照组，且随损伤时间的延长而逐渐升高；COX-2 mRNA
仅在肝衰竭组表达，表达量随肝损伤时间延长也逐渐增高，认为COX-2可能参与了内毒素/ D-氨基半乳糖诱导的肝衰竭模型肝损伤过程。

还有研究证实，COX-2可通过调节Kupffer细胞TXA2的生成，参与胆道结扎诱导的门静脉高压肝损伤的发生［4］。

在缺血/再灌注肝损伤、严重创伤后引起的肝损伤中COX-2同样也起着重要作用。

COX-2参与肝损伤的作用机制
COX-2与细胞因子各种致病因素造成肝脏损害时，Kupffer细胞被激活，产生大量的细胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-6，这些因子可诱导COX-2表达及PGs合成，参与肝脏的炎性损伤。

COX-2除受TNF-α的诱导外还可通过诱导TNF-α的产生促进肝损伤，Ito等［５］研究证实在缺血前30 min 给予COX-2抑制剂可以明显改善大鼠肝脏缺血/再灌注后肝脏的微循环障碍，降低血浆ALT和TNF-α水平，提示COX-2可通过TNF-α的产生促进肝微循环障碍及肝细胞损伤的发生。

NF-κB是一个多功能的转录因子，对
许多参与损伤后全身炎症反应的快速反应
基因都有诱导调控作用。

COX-2的启动子序
列就含有NF-κB特异结合序列，该序列与NF-κB结合后可以促进COX-2基因的转录。

NF-κB还可以通过增强炎性细胞因子
TNF-α、IL-1、IL-18和γ干扰素的转录上调COX-2的表达，从而形成对COX-2调控的网络，使炎症反应放大，加重肝细胞损伤。

COX-2与花生四烯酸类代谢产物各种
致病因素造成肝脏损害时COX-2被诱导产生，COX-2能催化AA代谢生成PGs和TXA2参与炎症反应。

PGE2是前列腺素家族中比较重要的一种，PGE2通过持久而广泛的血管扩张、致痛及影响免疫作用在创伤中起重要作用。

此外，COX-2还可合成PGI2、PGD2、TXA2等前炎症介质参与肝损伤，Ganey等［６］研
究表明，在丙烯醇引起的肝损伤动物模型中COX-2 mRNA的表达增强与血浆中PGD2增高趋势是一致的，应用COX-2抑制剂NS-398
可以减轻血浆PGD2的升高及ALT和AST水平，认为PGD2可促进丙烯醇引起肝损的发生。

易辉等［７］的研究亦证实C0X-2参与
了大鼠酒精性肝损伤，使用选择性COX-2抑制剂塞来昔布对大鼠酒精性肝损伤有保护
作用，并可能是通过减少TXA2的生成来实现的。

COX-2与NO NO主要有诱导型一氧化氮合酶诱导产生，iNOS主要分布在肝细胞和Kupffer细胞中，正常情况下不表达，在病理状态下如内毒素血症、出血性休克、缺血再灌注损伤、感染、肝炎、肝癌及肝再生时，活性显着增高，持续产生大量NO。

在不同的情况下，NO对肝细胞既有保护功能又有杀伤毒性与促炎的双重作用。

国内外大多数研究认为，肝内NO在未达到病理浓度时起抗炎作用，但在肝损伤特别是急性肝损伤时，NO 明显增多，造成肝细胞损伤。

Ahmad等［８］研究急性内毒素血症时肝巨噬细胞COX-2和iNOS的活性及它们之间的关系时发现，急性内毒素血症时COX-2出现快速短暂的升高，PGE2也随之升高，同时伴有iNOS的表达和NO的释放，抑制iNOS后可以降低内毒素血症大鼠肝巨噬细胞COX-2 mRNA及蛋白的表达和PGE2的产生，提示COX-2在肝巨噬细
胞对内毒素的反应中起重要作用，并且NO
对COX-2的产生起诱导作用。

在许多肝损伤情况下COX-2与iNOS有相似的增高趋势，
两者之间的关系有待深入研究。

COX-2与氧应激肝内炎性细胞能产生
过氧化物引起氧应激，氧应激可激活磷脂酶A2，使细胞内游离AA增多，COX-2在催化
AA代谢的过程中会同时产生活性氧簇，ROS 的生成可以造成核酸、蛋白质和脂质的损伤，ROS还可通过对COX-2调控引起炎症反应造成损伤。

Kim 等［９］研究发现在四氯化碳诱导的慢性肝损伤大鼠模型中，ROS和
NF-κB活性增强，COX-2的表达模型组较对照组亦明显增强，认为ROS可以增强NF-κB 的活性，进一步引起COX-2的表达，加重肝损伤。

Ozturk等［１０］的研究亦证实氧应激参与了大鼠肝脏缺血/再灌注肝损伤的发生，COX-2抑制剂塞来昔布可以通过影响氧
应激减轻肝损伤。

COX-2与内毒素LPS可以诱导肝细胞多种炎症相关因子的表达［１１］，是诱导COX-2的主要因素之一。

LPS与Kupffer细
胞膜上的特异受体CD14及Toll样受体4 结合后激活该细胞,通过多条信号转导通路，如丝裂原活化蛋白激酶通路、PKC通路、NF-κB通路等，从而诱导细胞内TNF-α、IL-1β、NO 等多种炎性介质大量生成，这些炎症介质除可直接造成肝损伤还可进一
步诱导COX-2的表达，细胞因子、NO与COX-2构成炎症介质网络，协同作用于肝细胞。

有研究证实，LPS可以诱导TXA2和PGE2的产生，COX-1和COX-2在其中均有重要作用，但早期TXA2的产生主要由COX-1介导，而PGE2则由COX-2介导［１２］。

也有研究表明由COX介导产生的TXA2在内毒素血症时肝微循环障碍中其重要作用［１３］。

4 结语
综上所述，COX-2在各种损伤肝组织中均可见高表达，参与肝损伤的发生、发展，并与其它细胞因子相互作用，通过多种途径主导肝损伤病理生理过程。

这就为肝损伤的预防和治疗提供了新的思路，选择性COX-2抑制剂有可能在预防肝损伤、减轻炎症反应方面发挥一定的作用。

但对于COX-2在肝损
伤中作用的研究是一个新进展，目前的观点尚不一致。

因此，进一步研究其在肝损伤中的作用及机制将为预防和治疗肝损伤提供
新的切入点。

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