病理生理论文

糖尿病性心血管病变的发病机制研究进展

09中西医全科徐婧熙09412044

摘要：糖尿病患者常常合并心血管疾病。糖尿病性心血管病变的原因复杂，主要包括高血糖、血液流变学改变、高胰岛素血症和胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、凝血异常、血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性、降糖西药等。。目前国际上治疗糖尿病性心血管病变药物的研究开发主要通过阻止上述原因来完成。中医药在治疗糖尿病性心血管病变方面也取得很大进展。

关键词糖尿病性心血管病变、发病机制

糖尿病性心脏病血管病变包括大血管和微小血管病变。大血管病变主要为冠状动脉及其大分支动脉粥样硬化，主要见于动脉壁中层，有时伴条状钙化，而非糖尿病者呈点状钙化[1]通过冠状动脉造影显示糖尿病和非糖尿病之间的差异，其中糖尿病患者的冠状动脉严重病变多(包括重度狭窄和闭塞)、多支病变多(双支和三支病变的发生率明显高于对照组)、复杂病变多、累及左回旋支及右冠状动脉多[2]血管病变是糖尿病的特征性病理之一。主要表现为内皮及内皮下纤维增生，管壁增厚。壁层内有PAS强阳性物质存在。提示糖蛋自沉积，引起微血管腔狭窄，血流瘀滞，以至引起心肌广泛灶性缺血，甚至坏死。

半个世纪以来大量研究证明，尽管糖尿病性心血管病变的深层次病因还不太清楚，但是在其发病机制方面的研究近年来也已取得了很大的进展。现将糖尿病性心血管病变的发病机制总结归纳如下。

1.与高血糖相关的机制

糖尿病患者长期处于高血糖状态，蛋白质糖基化及氧化过程加剧，糖基化终末产物促进动脉粥样硬化的发展。此外，高血糖损伤内皮，一方面增加内皮素的释放，减少NO、前列环素的释放，使血管舒缩能力受损，另一方面葡萄糖的直接毒性作用使内皮细胞复制减少，修复能力下降，最终导致内皮细胞损伤，促进了动脉粥样硬化的形成。研究显示高血糖导致组织损害的 4 大途径为：①多元醇途径激活；②激酶1(ASKl)信号通路；③蛋白激酶C(PKC)通路激活；④晚期糖化终产物(AGE)增加。高血糖通过上述 4 大通路使患者各靶器官受损，最终发生血管病变。最近Brownlee25又发现氧化应激是高血糖相关的微血管病变的共同上游机制，即细胞内高血糖引起线粒体电子转运系统产生过多的反应性氧化产物(ROS)，ROS 激活上述4 个通路而致细胞损伤。与此同时，氧化应激也是IR、糖尿病和大血管病变的共同土壤。由于营养过剩，体力活动减少，细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增加，使线粒体能量代谢负荷过重，氧化应激增加，致外周组织骨骼肌、脂肪细胞的IR，血管内皮细胞功能受损，产生心血管疾病。

1.多元醇通路活化

多元醇通路包含醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶(SD)。高血糖可通过增强醛糖还原酶的活性使葡萄糖向山梨醇的还原增加，再经山梨醇脱氢酶氧化作用产生果糖。高糖浓度引起内皮细胞功能改变，其可能机制是高浓度葡萄糖能增强醛糖还原酶基因的转录，并提高其活性而活化多元醇通路17。OvamaT等[18]将人脐静脉内皮细胞(HUVECs)分别在浓度为5．5mmol／L和28．Ommol／L的葡萄糖介质中进行孵育，结果高浓度葡萄糖孵育的内皮细胞DNA碎片含量、半胱氨酸蛋白酶一3活性和8一羟基脱氧鸟苷(8一OhdG)水平明显高于低浓度培养者，上述指标在500mg／mL甘露醇培养的内皮细胞未见明显升高。高糖培养的内皮细胞内山梨醇含量也明显高于低糖培养者。醛糖还原酶抑制剂SNK一860可剂量依赖性地降低高糖培养的脐静脉内皮细胞内山梨醇的含量，并可同时降低

DNA碎片含量、半胱氨酸蛋白酶一3活性和8一OhdG含量。研究提示，高浓度葡萄糖所导致的内皮细胞功能损害可能是多元醇通路活化和氧化应激增强所介导的。

持续高血糖与高血糖波动

众所周知长期慢性的高血糖可导致血管结构和功能的改变，而短期的高血糖也可对血管产生长期的影响，这就是“高血糖记忆效应”。研究显示，经过体外高糖培养可增加血管内皮细胞通透性，从而升高基底膜成纤维细胞生长因子一2的水平1。

研究表明，体外高浓度葡萄糖可上调人血管内皮细胞水孔蛋白一l(AQP一1)的表达，其上调效应可能是高渗透压作用介导的2。以体外培养人脐静脉内皮细胞为研究对象，分别测定波动性高浓度葡萄糖(5mmol／L或20mmol／L)与恒定性高浓度葡萄糖(20mmol／L)环境下内皮细胞合成的血管舒张因子前列环素及NO的含量，同时观察培养液中丙二醛含量的变化，结果显示波动性高血糖较恒定性高血糖对血管内皮细胞具有更强的损伤效应3。

非糖尿病患者的内皮细胞经高糖培养后细胞生长受到抑制，细胞间黏附分子一1(ICAM一1)和E2选择素表达增加。糖尿病患者的内皮细胞经葡萄糖培养后，细胞生长减少5％一10％，血管内皮细胞黏附分子一1(VCAM—1)表达增加，10％一20％，单核细胞趋化蛋白l(MCP—I)释放增加40％一70％，而ICAM一1、E2选择素、白介素一6(IL-6)和自介素一8(IL一8)的表达和释放没有明显变化4。葡萄糖浓度增高可通过组蛋白脱乙酰酶(Sirtuin typel，SIRTl)介导下调内皮祖细胞的数量呤5。在高糖环境下，成纤维细胞生长因子一2可促进肿瘤坏死因子A(TNF—d)诱导的动脉内皮细胞的凋亡6。高糖环境尚可通过凋亡信号调节激酶1(ASKl)信号通路的激活促进内皮细胞凋亡，同时增加组织型纤溶酶原抑制物(PAI一1)的表达7。

3.DAG—PKC通路活化

蛋白激酶C(PKC)属于丝氨酸一苏氨酸激酶家族，在激素和细胞因子的跨细胞信号转导中具有重要作用。在PKC的多种同型异构体中，PKC—B和8在糖尿病大鼠的心脏和主动脉8及高糖培养的主动脉平滑肌细胞(SMCs)9J上优先激活。

PKC的活性依赖于钙离子和磷脂的存在，但只有在磷脂代谢中间产物二酰基甘油(diacylglycerol，DAG)存在下，生理浓度的钙离子才起作用，这是由于DAG 能增加PKC对底物亲和力的缘故。磷脂酰肌醇一4，5一二磷酸(PIP2)在磷脂酶一C作用下水解生成DAG和三磷酸肌醇(IP3)。IP3促进细胞内钙离子的释放，在激活PKC过程中与DAG起协同作用。DAG—PKC通路活化是糖尿病时具有特征性的信号转导通路改变，这一活化与生理性PKC激活剂DAG升高有关。介质中葡萄糖浓度从5mmol／L升到22mmol／L后可提高主动脉内皮细胞和Smcs垤8、视网膜内皮细胞10及肾小球系膜细胞11中的DAG含量。DAG—PKC 活化可能是持久的，并难以逆转。研究发现，胰岛细胞移植控制血糖3周后不能逆转糖尿病大鼠主动脉升高的DAG或PKC水平哺8。

糖尿病时血管早期改变之一是内皮源性一氧化氮(NO)生物活性降低，进而加重内皮功能异常。这一过程至少部分是由高糖激活的PKC2B引起的。早期研究发现，糖尿病大鼠口服PKC一13同型异构体特异性抑制剂L Y33353112可阻止或改善糖尿病大鼠肾小球系膜扩张、基底膜增厚、血流异常及单核细胞活化。Bechman等13对14个健康受试者采用前臂进行高糖钳夹试验，发现与血糖正常